Plavix

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ci-dessous et ailleurs dans l’étiquetage:

• Saignement
• purpura thrombocytopénique thrombotique

Expérience des essais cliniques

Comme les essais cliniques sont menés dans des conditions et des durées de suivi très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

L’innocuité de Plavix a été évaluée chez plus de 54 000 patients, dont plus de 21 000 patients traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables cliniquement importants observés dans les essais comparant Plavix plus aspirine au placebo plus aspirine et les essais comparant Plavix seul à l’aspirine seule sont discutés ci-dessous.

Saignement

CURE

En CURE, l’utilisation de Plavix avec de l’aspirine a été associée à une augmentation des saignements majeurs (principalement gastro-intestinaux et au niveau des sites de ponction) par rapport au placebo avec de l’aspirine (voir tableau 1). L’incidence des hémorragies intracrâniennes (0,1%) et des hémorragies mortelles (0,2%) était la même dans les deux groupes. D’autres événements hémorragiques rapportés plus fréquemment dans le groupe du clopidogrel étaient l’épistaxis, l’hématurie et les ecchymoses.

L’incidence globale des saignements est décrite dans le tableau 1.

Tableau 1: Incidence de GUÉRISON des complications hémorragiques (% de patients)

Événement	Plavix (+ aspirine) (n=6259)	Placebo (+ aspirine) (n=6303)
Saignement majeur*	3.7	2.7
Life-threatening bleeding	2.2	1.8
Fatal	0.2	0.2
5 g/dL hemoglobin drop	0.9	0.9
Requiring surgical intervention	0.7	0.7
Hemorrhagic strokes	0.1	0.1
Requiring inotropes	0.5	0.5
Requiring transfusion (≥4 units)	1.2	1.0
Other major bleeding	1.6	1.0
Invalidant significativement	0,4	0,3
Saignement intraoculaire avec perte significative de la vision	0,05	0,03
Nécessitant 2-3 unités de sang	1,3	0,9
Saignements mineurs†	5,1	2,4
* Saignements majeurs et potentiellement mortels. † A entraîné l’interruption des médicaments à l’étude.

COMMIT

Dans COMMIT, des taux similaires de saignements majeurs ont été observés dans les groupes Plavix et placebo, qui ont tous deux également reçu de l’aspirine (voir tableau 2).

Tableau 2: Incidence of Bleeding Events in COMMIT (% patients)

Type of Bleeding	Plavix (+ aspirin) (n=22961)	Placebo (+ aspirin) (n=22891)	p-value
Major* noncerebral or cerebral bleeding	0.6	0.5	0.59
Major noncerebral	0.4	0.3	0.48
Fatal	0.2	0.2	0.90
Hemorrhagic stroke	0.2	0.2	0.91
Fatal	0.2	0.2	0.81
Other noncerebral bleeding (nonmajor)	3.6	3.1	0.005
Any noncerebral bleeding	3.9	3.4	0.004
* Major bleeds were cerebral bleeds or noncerebral bleeds thought to have caused death or that required transfusion.

CAPRIE (Plavix vs Aspirine)

Chez CAPRIE, une hémorragie gastro-intestinale s’est produite à un taux de 2,0% chez les personnes prenant Plavix contre 2,7 % chez les patients ceux qui prennent de l’aspirine; des saignements nécessitant une hospitalisation se sont produits dans 0,7% et 1,1%, respectivement. L’incidence des hémorragies intracrâniennes était de 0,4% pour Plavix contre 0,5% pour l’aspirine.

Les autres événements hémorragiques rapportés plus fréquemment dans le groupe Plavix étaient l’épistaxis et l’hématome.

Autres événements indésirables

Dans CURE et CHARISMA, qui ont comparé Plavix plus aspirine à l’aspirine seule, il n’y a pas eu de différence dans le taux d’événements indésirables (autres que les saignements) entre Plavix et le placebo.

Chez CAPRIE, qui a comparé Plavix à l’aspirine, le prurit a été plus fréquemment rapporté chez les personnes prenant Plavix. Aucune autre différence dans le taux d’effets indésirables (autres que les saignements) n’a été rapportée.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de Plavix. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population d’une taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Des hémorragies, y compris d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par Plavix.

• Affections du système sanguin et lymphatique : Agranulocytose, anémie aplasique/pancytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), hémophilie A acquise
• Troubles gastro-intestinaux: Colite (y compris colite ulcéreuse ou lymphocytaire), pancréatite, stomatite, ulcère gastrique / duodénal, diarrhée
• Troubles généraux et état du site d’administration: Fièvre
• Troubles hépatobiliaires: Insuffisance hépatique aiguë, hépatite (non infectieuse), Test anormal de la fonction hépatique
• Troubles du système immunitaire: Réactions d’hypersensibilité, réactions anaphylactoïdes, maladie sérique, syndrome auto-immun de l’insuline, pouvant entraîner une hypoglycémie sévère
• Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os : Myalgie, arthralgie, arthrite
• Troubles du système nerveux: Troubles du goût, céphalées, ageusie
• Troubles psychiatriques: Confusion, hallucinations
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: Bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumonie éosinophile
• Troubles rénaux et urinaires: Augmentation des taux de créatinine
• Troubles cutanés et tissulaires sous-cutanés: Maculopapular, erythematous or exfoliative rash, urticaria, bullous dermatitis, eczema, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), angioedema, drug-induced hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), erythema multiforme, lichen planus, generalized pruritus
• Vascular disorders: Vascularite, hypotension

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inducteurs du CYP2C19

Étant donné que le clopidogrel est métabolisé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments induisant l’activité de cette enzyme devrait entraîner une augmentation des niveaux de médicaments du métabolite actif du clopidogrel.

La rifampine induit fortement le CYP2C19, ce qui entraîne à la fois une augmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel et une inhibition plaquettaire, ce qui pourrait en particulier potentialiser le risque de saignement. Par précaution, évitez l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP2C19.

Inhibiteurs du CYP2C19

Le clopidogrel est métabolisé en partie en son métabolite actif par le CYP2C19. L’utilisation concomitante de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme entraîne une réduction des concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel et une réduction de l’inhibition plaquettaire.

Oméprazole ou ésoméprazole

Éviter l’utilisation concomitante de Plavix avec l’oméprazole ou l’ésoméprazole. Dans les études cliniques, il a été démontré que l’oméprazole réduisait de manière significative l’activité antiplaquettaire de Plavix lorsqu’il était administré de manière concomitante ou à 12 heures d’intervalle. Une réduction similaire de l’activité antiplaquettaire a été observée avec l’ésoméprazole en association avec Plavix. Le dexlansoprazole, le lansoprazole et le pantoprazole ont eu moins d’effet sur l’activité antiplaquettaire de Plavix que l’oméprazole ou l’ésoméprazole.

Opioïdes

Comme avec d’autres inhibiteurs de la P2Y12 par voie orale, la coadministration d’agonistes opioïdes retarde et réduit l’absorption du clopidogrel, probablement en raison d’un ralentissement de la vidange gastrique, ce qui réduit l’exposition à ses métabolites. Envisager l’utilisation d’un agent antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant une administration concomitante de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

La coadministration de Plavix et d’AINS augmente le risque de saignement gastro-intestinal.

Warfarine (Substrats du CYP2C9)

Bien que l’administration de clopidogrel à 75 mg par jour n’ait pas modifié la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ou de l’INR chez les patients recevant un traitement à long terme par la warfarine, la coadministration de Plavix avec la warfarine augmente le risque de saignement en raison d’effets indépendants sur l’hémostase.

Cependant, à des concentrations élevées in vitro, le clopidogrel inhibe le CYP2C9.

ISRS et IRSN

Étant donné que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) affectent l’activation plaquettaire, l’administration concomitante d’ISRS et d’IRSN avec le clopidogrel peut augmenter le risque de saignement.

Répaglinide (Substrats du CYP2C8)

Le métabolite acyl-β-glucuronide du clopidogrel est un puissant inhibiteur du CYP2C8. Plavix peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments qui sont principalement éliminés par le CYP2C8, nécessitant ainsi un ajustement de la dose et une surveillance appropriée.

Plavix a multiplié l’exposition au répaglinide de 3,9 à 5,1 fois. Éviter l’utilisation concomitante de répaglinide et de Plavix. Si l’utilisation concomitante ne peut être évitée, initier le répaglinide à 0,5 mg avant chaque repas et ne pas dépasser une dose quotidienne totale de 4 mg. Une fréquence accrue de surveillance de la glycémie peut être nécessaire lors de l’utilisation concomitante.

Lisez l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Plavix (Bisulfate de Clopidogrel)