Introduction
Le sulfate d’hydroxychloroquine est un agent antipaludique utilisé pour le traitement du lupus érythémateux disséminé, de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres affections auto-immunes, inflammatoires et dermatologiques, avec des effets moins toxiques que la chloroquine.
L’effet secondaire le plus préoccupant est la toxicité rétinienne et il est donc essentiel pour les ophtalmologistes de connaître l’incidence, les facteurs de risque, la toxicité du médicament et le dépistage du protocole des patients qui prennent ce médicament.
Incidence et facteurs de risque
L’incidence de la rétinopathie toxique varie de 0% à 4%. Une étude prospective de Mavrikakis I et al, publiée dans Ophthalmology, en 2003, sur 526 patients de plus de 15 ans a révélé que l’incidence était de 0,38%.
Une nouvelle étude de Wolke F et Marmor MF, publiée dans Arthritis Care&En 2010, sur environ 4000 patients non apparentés atteints de troubles rhumatoïdes traités par hydroxychloroquine, a révélé une prévalence plus élevée de la toxicité de l’HCQ (6.8/1000 utilisateurs), mais la prévalence dépendait de la durée d’utilisation (dose cumulée). La prévalence n’était que de quelques pour 1000 au cours des 5 premières années d’utilisation et augmentait fortement après 5 à 7 ans pour atteindre environ 1%. Une dose cumulée de 1000g de HCQ est atteinte en 7 ans avec une dose quotidienne typique de 400 mg.
Dans la même étude, la toxicité n’était pas liée à l’âge, au poids ou à la dose quotidienne, mais était liée à la durée d’utilisation et augmentait rapidement après 5 à 7 ans; ainsi, il est important d’être conscient des facteurs de risque et d’utiliser des protocoles de dépistage plus efficaces sur tous les patients qui dépassent 5 ans d’exposition.
Bien que l’Académie américaine d’ophtalmologie indique que la dose cumulative est le risque de toxicité le plus important, un éditorial de 2012, publié dans la Revue canadienne d’ophtalmologie, suggérait que la dose quotidienne ou la dose / kg était au moins aussi importante.
L’incidence de la rétinopathie a considérablement diminué ces dernières années car les rhumatologues ne prescrivent pas systématiquement 400 mg / jour d’HCQ mais traitent correctement les patients en fonction du poids corporel idéal (IBW).
L’IBW dépend du poids (kg) et de la taille (pouce) et est différent pour les mâles et les femelles. Par exemple:
– pour les mâles, IBW = 51,65 kg + 1,85 kg / pouce supérieur à 5 pieds (1,52 m); 1 pouce = 2,54 cm
– pour les femelles, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/ pouce supérieur à 5 pieds (1,52 m).
En pratique, la plupart des sujets reçoivent la dose « typique » de 400 mg (2 tableaux) quel que soit leur poids et nous devons être plus prudents avec les personnes de petite taille pour qui une dose quotidienne de 400 mg est trop élevée et donc le risque de toxicité rétinienne par surdosage est augmenté. Ainsi, pour les sujets de petite taille, les doses quotidiennes doivent être calculées sur la base du poids corporel idéal.
Les troubles rénaux ou hépatiques peuvent diminuer le taux efficace d’élimination du médicament, ce qui augmente en effet le taux sanguin car la clairance de l’hydroxychloroquine est produite à la fois par le rein et le foie.
Les patients âgés peuvent présenter un risque élevé car l’évaluation de la toxicité est plus difficile car avec l’âge, la perte diffuse de la pigmentation du fond d’œil rend la maculopathie difficile à reconnaître.
Parmi les facteurs de risque associés à la maculopathie, les plus importants étaient les doses cumulatives et quotidiennes, bien que nous ayons trouvé des résultats contradictoires dans différentes recherches.
Une nouvelle étude publiée dans Reumatologia Clinica, en 2013, a trouvé une association positive entre la toxicité rétinienne et l’hypertension. L’induction d’un stress oxydatif et d’un dysfonctionnement endothélial en cas d’hypertension pourrait expliquer cette spéculation, car il a été démontré que les deux processus agissaient comme promoteurs de lésions vasculaires et d’athérosclérose progressive avec d’autres complications thrombotiques dans les parois vasculaires.
Mécanisme d’action
Le mécanisme de la toxicité de l’hydroxychloroquine n’est pas complètement compris. Bien que les premiers changements apparaissent dans le cytoplasme des cellules ganglionnaires et des photorécepteurs, avec une implication ultérieure de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) où le médicament se lie à la mélanine, il peut nuire au métabolisme des cellules rétiniennes et peut entraîner des effets toxiques lents et chroniques.
Une autre hypothèse basée sur la localisation maculaire de la toxicité est que l’absorption de la lumière ou le métabolisme du cône peuvent jouer un rôle dans son effet.
La clairance de l’HCQ du sang et de l’urine peut prendre des mois à des années après l’arrêt du médicament et la fonction visuelle peut continuer à se détériorer lentement même après l’arrêt du traitement.
Rétinopathie à l’hydroxychloroquine
La rétinopathie à la chloroquine a été décrite pour la première fois au début des années 60. L’hydroxychloroquine et la chloroquine agissent de la même manière que les médicaments antipaludiques avec des doses thérapeutiques et toxiques différentes et produisent un schéma similaire de rétinopathie.
L’HCQ semble être beaucoup moins toxique pour la rétine que le CQ, probablement parce que la chloroquine passe plus facilement la barrière hémato–rétinienne.
Symptômes
Aux premiers stades de la toxicité rétinienne de l’HCQ, la plupart des patients pouvaient être asymptomatiques. Lorsque les premiers symptômes commencent à apparaître, leurs plaintes sont les suivantes: troubles de la lecture, diminution de la vision des couleurs, altération visuelle fine due au scotome central ou paracentral.
Signes
Examen de la vue par biomicroscopie (examen de la lampe de glissement). Les quinolones peuvent précipiter dans l’épithélium cornéen dans un motif diffus ponctué ou verticillé, ce qui peut parfois entraîner des auréoles visuelles. Ce signe est moins fréquent avec HCQ que CQ et son effet est réversible lorsque le traitement est arrêté.
Examen du champ visuel. Les premiers scotomes sont subtils, généralement à moins de 10 degrés de fixation, et sont plus fréquents au-dessus qu’au-dessous de la fixation. Avec le temps, les scotomes s’agrandissent, se multiplient et impliquent une fixation, ce qui réduit l’acuité visuelle.
L’examen du fond d’œil (ophtalmoscopie) peut rester complètement normal même après le développement du scotome central. Les premiers signes de toxicité sont le pointillage pigmentaire fin de la macula, certains changements de pigmentation irréguliers et la perte du réflexe de lumière fovéale, parfois appelée prémaculopathie.
Avec le temps, cela peut progresser et la pigmentation centrale irrégulière peut s’entourer de la zone annulaire de dépigmentation de l’épithélium pigmentaire rétinien, largement inférieure à la fovéa. Ce schéma apparaît à un stade avancé, appelé maculopathie de l’œil de taureau, avec un défaut de champ visuel périfovéal correspondant.
Lorsqu’on la laisse progresser, la toxicité rétinienne de l’HCQ produit une atrophie généralisée de l’épithélium pigmentaire rétinien et entraîne la perte de trois fonctions visuelles au maximum: l’acuité visuelle, le champ visuel périphérique et la vision nocturne. À ce stade, il est difficile de le différencier de la rétinite pigmentaire.
Tableau 2
Où peut-on trouver la maculopathie de l’œil de taureau ?
Maculopathie de l’œil de taureau. Une femme de 55 ans qui prenait de l’hydroxychloroquine depuis 10 ans avant l’apparition des symptômes. (A) Photos en couleur du fond d’œil montrant une maculopathie de l’œil de taureau. (B) autofluorescence du fond avec hypo-autofluorescence centrale tachetée avec le bord environnant d’hyper-autofluorescence. (C) SD-OCT montre un amincissement parafovéal marqué de la rétine, en particulier des couches photoréceptrices externes.
Dépistage des patients traités par HCQ – pratique actuelle
De nouvelles recommandations pour le dépistage de la maculopathie HCQ / CQ ont été fournies par l’American Academy of Ophthalmology en 2011, qui a souligné la nécessité de reconnaître la prévalence de la toxicité, d’améliorer les outils d’évaluation des patients et de détecter plus tôt les effets rétiniens secondaires.
Aucun traitement n’a encore été découvert pour ce trouble, il est donc impératif qu’une bonne collaboration entre le patient et l’équipe de médecins pluridisciplinaires (interniste médical, rhumatologue et ophtalmologiste) existe afin de minimiser les dommages toxiques et de prendre conscience de leurs bonnes pratiques.
Un examen de base avant le début du traitement par HCQ est considéré comme un point de référence, en raison de la possibilité de détecter une maculopathie (par exemple, une dégénérescence maculaire liée à l’âge), qui pourrait être une contre-indication à l’utilisation du médicament.
Le dépistage annuel doit commencer au plus tôt 5 ans après le début du traitement et même plus tôt dans les cas présentant des facteurs de risque associés (tableau 1).
Tableau 1
Critères des patients à faible et à haut risque pour le développement d’une maculopathie à l’hydroxychloroquine
| Thérapie HCQ | Risque faible | Risque élevé |
|---|---|---|
| Dose quotidienne | <6.5 mg / kg de poids corporel idéal pour les personnes de courte durée200-400mg / jour | >6.5 mg / kg poids corporel idéal pour les personnes de courte durée > 400 mg / jour |
| Durée d’utilisation | <5 ans | > 5 ans |
| Dose cumulative | < 1000g (total) | > 1000g (total) |
| Dysfonctionnement rénal / hépatique | – | + |
| Maladie rétinienne ou maculopathie * | – | + |
| Âge (sans point de coupure spécifié) | personnes âgées | |
| * Les patients atteints d’une maladie sous-jacente de la rétine peuvent présenter un risque élevé de toxicité et il est considéré par beaucoup comme une contre-indication à l’utilisation de HCQ car il masque les premiers signes de toxicité et rend le dépistage moins efficace ou impossible. |
Bien qu’il n’y ait pas de lignes directrices fondées sur des preuves sur le dépistage, certains chercheurs préfèrent voir les patients tous les 2 ans après le début du traitement, afin qu’ils ne soient pas perdus pour le suivi.
En pratique, un examen ophtalmologique (examen du fond d’œil + périmétrie centrale 10-2) et au moins un test objectif il est recommandé, si possible.
Tableau 3
Examen de base pour les patients traités par HCQ
| Tests subjectifs | Tests objectifs |
|---|---|
| Acuité visuelle pour la distance / la lecture Examen de la lampe à lumière (cornée) Examen du fond d’Usspérimétrie centrale automatisée 10-2 (champ visuel de Humphrey 10-2) Photographie du fond d’œil – facultatif, s’il existe prétraitement modifications maculaires | |
| autofluorescence du fond d’œil ou mf ERG ou OCT-macula |
Un examen ophtalmologique avant l’initiation du traitement médicamenteux est nécessaire pour l’évaluation oculaire réelle. L’examen du fond d’œil joue un rôle important dans la détection de tout changement maculaire, mais il n’est pas considéré comme un outil de dépistage sensible car il ne détecte pas le stade précoce de la toxicité rétinienne.
La rétinopathie, maculopathie oculaire funduscopiquement visible, indique qu’une toxicité sévère a déterminé une dégénérescence irréversible de l’épithélium pigmentaire rétinien et comme elle est déjà à un stade avancé, un test de dépistage n’est plus nécessaire.
Le test de périmétrie automatisée standard 10-2 avec tache blanche peut être un test sensible pour les premiers stades de toxicité, il doit inclure des diagrammes de déviation de modèle et son efficacité qui dépend de la coopération du patient et de l’expérience de l’utilisateur est critique. Le test rouge peut être plus sensible que le test blanc, mais est moins spécifique.
La perte focale modérée de la sensibilité rétinienne doit être reconnue et prise en compte par une évaluation sérieuse, en répétant l’examen du champ visuel et en étant complétée par le test objectif pour confirmer la maculopathie. Dans un stade avancé et tardif, le champ visuel montre un scotome périfovéal typique.
Dans un éditorial publié en 2013, Marmor MF a recommandé au moins 2 méthodes (1 objectif) pour confirmer la toxicité avant d’arrêter HCQ, afin de s’assurer que ces défauts sur le terrain ne sont pas une variation subjective.
L’autofluorescence du fond d’œil (FAF) indique des changements marqués de toxicité maculaire dans les cas légers et graves, représentés par l’hypo-autofluorescence centrale tachetée avec le bord environnant d’hyper-autofluorescence, en raison de la perte de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). La FAF est un indicateur sensible de la dégénérescence de l’EPR causée par la progression toxique.
La valeur de la mfERG dans la toxicité rétinienne est liée au stade du trouble et c’est un examen utile pour documenter la dépression ERG paracentrale localisée dans les premiers cas ou pour confirmer la maculopathie de l’œil de taureau. Le mfERG devrait suivre les principes de la Société Internationale d’Électrophysiologie Clinique de la Vision et rechercher un signal relatif de faiblesse des anneaux parafovéaux. Il existe des preuves que le mfERG peut être plus sensible à la perte fonctionnelle paracentrale précoce que le champ blanc 10-2.
Le SD-OCT (OCT haute résolution) peut montrer un amincissement localisé des couches rétiniennes dans la région parafovéale et confirmer la toxicité à des stades précoces, avant la perte du champ visuel symptomatique.
Les défauts précoces de rétinopathie HCQ présentaient une perte de la jonction du segment interne/ segment externe (IS/OS) du photorécepteur périfovéal avec une rétine externe intacte directement sous la fovéa, créant le signe « soucoupe volante », parfois même avant que les changements du fond d’œil ophtalmoscopique ne soient apparents.
Des études récentes ont montré que le SD-OCT est un outil d’examen sensible, détectant la perturbation de la jonction IS/OS du photorécepteur périfovéal avant même les anomalies de l’épithélium pigmentaire rétinien.
Les tests de grille Amsler, les tests de vision des couleurs, l’angiographie à la fluorescéine, l’électrorétinogramme plein champ et l’électrooculogramme ne sont plus recommandés.
Les nouveaux tests objectifs sont plus sensibles car ils permettent une évaluation fine des modifications rétiniennes même dès les premiers stades où il n’y a pas de signes visibles mais des anomalies du champ visuel et des modifications de l’OCT ou du mf-ERG sont observées.
Les patients doivent être conscients du risque de toxicité et de la justification du dépistage afin de détecter les changements précoces et de minimiser la perte visuelle, ce qui n’est pas nécessaire pour la prévenir.
La toxicité rétinienne est un effet secondaire très rare du traitement par l’hydroxychloroquine, mais lorsqu’elle se produit, la perte de vision peut être permanente et peut progresser même des années après l’arrêt du médicament. Les patients seraient examinés tous les 3 mois, puis chaque année, jusqu’à ce qu’ils soient stables.
Les médicaments doivent être arrêtés lorsque la toxicité est reconnue ou fortement suspectée, mais il s’agit d’une décision à prendre en collaboration avec le patient – le rhumatologue, responsable de l’administration d’hydroxychloroquine et – l’ophtalmologiste, responsable du dépistage visuel.