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Cela fait plus d’un siècle que « l’hypothèse du cholestérol” pour la pathogenèse de l’athérosclérose a été avancée.1,2. Au cours des décennies qui ont suivi, nous avons appris que les principales sources de cholestérol dans la pathogenèse de l’athérosclérose sont l’apolipoprotéine B (apoB) – les lipoprotéines du plasma. Si l’on considère l’ensemble des preuves — issues de l’épidémiologie, de la génétique (y compris les études de randomisation mendélienne), de la biologie cellulaire, des modèles expérimentaux et des essais cliniques contrôlés randomisés — le rôle fondamental des lipoprotéines contenant des apoB riches en cholestérol dans les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques (ASCVD) est maintenant largement considéré comme prouvé, central et causal. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont le principal moteur de l’initiation et de la progression de la plaque athérosclérotique3. En effet, la confirmation d’un lien direct entre le cholestérol plasmatique sur les lipoprotéines contenant de l’apoB et l’athérosclérose a conduit à l’une des plus grandes avancées de la médecine moderne: la découverte et le développement des statines.

Le rôle fondamental des lipoprotéines riches en cholestérol et contenant des apoB dans la genèse de l’athérosclérose ne peut être surestimé. Ces lipoprotéines athérogènes comprennent des restes de chylomicrons, des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), des lipoprotéines de densité intermédiaire, des LDL et des lipoprotéines (a). L’ApoB est une grande protéine qui enveloppe la surface des lipoprotéines athérogènes en tant qu’échafaudage macromoléculaire pour assurer l’intégrité structurelle. La molécule apoB, présente dans une stoechiométrie définie, une seule copie par particule, sert également de ligand pour la clairance médiée par les récepteurs LDL. Le LDL est la lipoprotéine athérogène la plus abondante dans le sang à jeun et le principal facteur de circulation du cholestérol dans la paroi artérielle. Cependant, des preuves de plus en plus nombreuses démontrent que la plupart des lipoprotéines contenant des apoB (jusqu’à environ 70 nm de diamètre), à l’exception des chylomicrons entièrement formés et des grands VLDL, sont capables de favoriser la formation de plaque 4.

Bien que des lipoprotéines contenant de l’ApoB soient nécessaires à l’athérogenèse, elles ne sont pas la seule force en jeu, et plusieurs autres facteurs humoraux et pariétaux sont nécessaires pour initier et maintenir le processus de dégénérescence artérielle dans des sites généralement reproductibles et géographiquement confinés dans l’arbre artériel. Ces sites ne sont pas aléatoires et sont conditionnés par des paramètres hémodynamiques, tels qu’une faible contrainte de cisaillement et un écoulement non pulsatile ou non laminaire 5. Ces perturbations des caractéristiques de l’écoulement coronaire sont liées à la topographie de l’arbre vasculaire et se retrouvent dans des zones de ramification et d’augmentation de la courbure des vaisseaux.6 Bien que les caractéristiques hémodynamiques jouent un rôle important dans la spécificité du site des lésions athérosclérotiques, elles ne sont pas à elles seules responsables de l’initiation de l’athérosclérose. Ces facteurs hémodynamiques induisent plutôt des segments coronaires spécifiques et leur profil d’expression génique à interagir de manière différentielle avec des facteurs systémiques, ce qui entraîne une susceptibilité à l’athérosclérose à des endroits spécifiques7. Ces facteurs hémodynamiques coronaires locaux et ces caractéristiques d’écoulement sont intrinsèquement liés à la fonction endothéliale, à l’inflammation et au développement ultérieur de l’athérosclérose5. La faible contrainte de cisaillement et l’écoulement perturbé jouent un rôle important dans l’initiation et la propagation de l’athérosclérose via l’activation des cellules endothéliales et la régulation à la hausse des molécules d’adhésion à leur surface. Ces molécules d’adhésion facilitent le recrutement de cellules inflammatoires circulantes dans l’espace sous-endothélial8. De plus, ces mêmes facteurs peuvent altérer la fonction endothéliale d’une manière qui altère les fonctions athéroprotectrices. De plus, la prolifération matricielle, et donc une affinité accrue pour la rétention des LDL à ces sites, contribue probablement à leur sensibilité accrue à l’athérosclérose7,9.

Comme indiqué ci-dessus, les lipoprotéines plasmatiques contenant des apoB pénètrent dans la paroi cellulaire endothéliale de la paroi artérielle dans des régions sensibles à l’écoulement non laminaire et pénètrent dans l’espace intimal où elles peuvent être piégées par l’interaction des résidus chargés positivement (arginine et lysine) sur apoB avec les groupes sulfate chargés négativement des protéoglycanes sous-endothéliaux10,11. Alors que les LDL sont piégés dans la matrice extracellulaire, les récepteurs des LDL (LDLR) sur les cellules mousseuses peuvent reconnaître les LDL natifs ou peu modifiés (MM-LDL), les LDL oxydés sans modification protéique extensive 12. Alors que la rétention des lipoprotéines contenant de l’apoB dans la paroi artérielle est initialement liée à la liaison directe des LDL aux chaînes de protéoglycanes glycosaminoglycanes, l’infiltration de l’intima par les macrophages qui sécrètent des molécules pontantes, telles que la lipoprotéine lipase, déclenche une transition vers la liaison indirecte des lipoprotéines contenant de l’apoB. Ces molécules de pontage travaillent ensemble en synchronisation avec d’autres modifications proathérogènes de la matrice extracellulaire et des LDL, aboutissant à une rétention accrue des lipoprotéines athérogènes13. À mesure que l’oxydation de la lipoprotéine devient plus profonde, son affinité pour le LDLR diminue, mais sa capacité à pénétrer à l’intérieur des cellules augmente en fait en raison de l’action de récepteurs piégeurs tels que le récepteur piégeur-A (SRA) et CD3614. Contrairement au LDLR, les récepteurs charognards ne sont pas soumis à une régulation de rétroaction par le taux de cholestérol cellulaire; ainsi, les macrophages artériels peuvent internaliser des quantités non régulées d’ester de cholestérol et éventuellement se transformer en cellules moussées15,16. Cette absence de régulation de la rétroaction élève l’importance quantitative du récepteur piégeur au-dessus de celle du LDLR en termes de quantité d’absorption de cholestérol par les macrophages artériels. Fait intéressant, les lipoprotéines contenant des apoB riches en triglycérides (c’est-à-dire les restes) ne nécessitent pas de modification oxydative pour être reconnues et massivement absorbées par les macrophages artériels. De plus, ces lipoprotéines résiduelles provoquent une réponse inflammatoire plus profonde que les LDLs17. Le débat sur le potentiel athérogène relatif des LDL par rapport aux autres lipoprotéines contenant de l’apoB fait rage et reste non résolu. Cependant, il faut garder à l’esprit que, peut-être à l’exception de l’hypercholestérolémie familiale sévère, l’étiologie de l’athérogenèse chez la personne typique reflète davantage l’accumulation de lipoprotéines résiduelles que celle de LDL pur, appauvri en triglycérides. C’est ce qu’on appelle l’hypothèse post-prandiale de l’athérogenèse, formulée pour la première fois il y a près de 70 ans18–20.

Bien que la plus grande attention ait été portée sur le rôle des LDL oxydés dans la formation des cellules mousseuses, il est également important de considérer que des formes modifiées non oxydées de LDL (petites denses, électronégatives et surtout désialylées) ont également été impliquées dans l’athérogenèse.21.

Les cellules mousseuses chargées de cholestérol activent un programme d’expression génique qui augmente les voies inflammatoires et induit la production de diverses protéases (par exemple, des collagénases, des élastases et des cathepsines)22. Cumulativement, cela a pour effet de recruter plus de monocytes dans l’intima coronaire et d’ouvrir des passages pour l’arrivée des cellules musculaires lisses du médium23. La vision actuelle de ce processus considère la réponse initiale à la rétention sous-endothéliale des lipoprotéines comme une tentative appropriée et mesurée d’éliminer les débris indésirables et dangereux de la paroi artérielle. En fin de compte, cependant, la réponse inflammatoire chronique qui en résulte devient inadaptée à l’athérosclérose avancée en grande partie en raison du comportement altéré des phagocytes artériels qui sous-tendent des défauts de résolution de l’inflammation24. En raison de la charge lipidique, les cellules de mousse vasculaire perdent la mobilité typique des cellules inflammatoires et sont incapables de sortir de la paroi artérielle. De plus, pendant les premiers stades du développement de la plaque, les cellules apoptotiques sont absorbées par d’autres phagocytes dans un processus appelé efférocytose et sont efficacement éliminées. Cependant, l’athérosclérose à un stade avancé est caractérisée par une efférocytose défectueuse qui entraîne une réponse inflammatoire accrue, une expansion du noyau nécrotique et une progression de la plaque. La nécrose des macrophages entraîne une réponse inflammatoire encore plus importante dans un cycle d’auto-perpétuation.

Comme discuté jusqu’à présent, les lipoprotéines contenant de l’apoB sont intrinsèquement liées à l’initiation, au développement et à la propagation de l’athérosclérose. D’autre part, les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont considérées comme anti-athérogènes en raison de leur rôle dans l’extraction du cholestérol cellulaire et le transport inverse du cholestérol. Des expériences sur des animaux impliquant la transplantation de segments aortiques athérosclérotiques dans des hôtes normolipidémiques démontrent une diminution de la teneur en macrophages de l’aorte transplantée25. De plus, cette réponse est exagérée par surexpression de l’apolipoprotéine A1 (apoA-I) chez le recipient26. Cependant, de nouvelles connaissances sur la biologie des HDL donnent lieu à une histoire plus complexe. Bien que le ciblage du cholestérol LDL (LDL-C) ait donné des résultats étonnants, il est désolant que les interventions ciblant le cholestérol HDL (HDL-C) n’aient pas été bénéfiques, étant donné que l’association épidémiologique du HDL-C et de l’ASCVD est au moins aussi forte que celle du LDL-C27–29. Il s’avère que le HDL-C, une mesure statique du cholestérol cellulaire transporté par le HDL plasmatique, peut être un mauvais substitut pour les activités biologiques clés du HDL. Bien que le HDL exerce une myriade de fonctions non redondantes qui vont au-delà du métabolisme lipidique (par exemple, propriétés antioxydantes, antiplaquettaires, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques), son rôle dans le transport inverse du cholestérol peut être son rôle le plus important en ce qui concerne l’atténuation du développement de la plaque, la vulnérabilité et (en fin de compte) les événements athérosclérotiques catastrophiques (figure 1)30. À cet égard, une mesure dynamique de la fonction HDL peut améliorer sa capacité pronostique. Une enquête initiale a révélé que le dosage de l’efflux de cholestérol à partir de cellules cultivées (première étape du transport inverse du cholestérol) était plus étroitement corrélé à l’épaisseur du milieu de l’intima carotidien et à la coronaropathie angiographique par rapport au HDL-C31. Une autre étude a démontré que la capacité d’efflux de cholestérol prédit les événements ASCVD incidents32. Ces résultats ont été validés dans une autre grande étude33,34, mais contestés dans une autre34. Les HDL sont constitués de particules dont la taille, la composition et la fonctionnalité35 varient. On peut supposer qu’au moins une partie de l’hétérogénéité fonctionnelle du spectre des HDL s’explique par des différences dans son protéome et son lipidome36,37. Cette facette de la biologie des HDL fait actuellement l’objet d’intenses recherches qui pourraient porter le fruit d’un développement plus intelligent de médicaments.

Le noyau nécrotique n’est pas le seul changement de composition affectant la taille et la stabilité de la plaque. Les plaques avancées sont également marquées par la présence de cristaux de cholestérol. Fait intéressant, certains des cristaux sont dérivés des érythrocytes, dont les membranes sont les plus riches en cholestérol libre parmi toutes les cellules du corps. L’hémorragie intraplaque est apparue comme un facteur contributif important à l’élargissement du noyau nécrotique38. On pense que la source de l’hémorragie provient de nouveaux capillaires qui s’infiltrent dans la plaque sous forme de tentatives de néovascularisation futiles en réponse à un environnement hypoxique créé par une charge de lésion accrue et des macrophages39 inflammatoires. Les capillaires à l’intérieur de la plaque n’ont généralement pas de membrane basale intacte, sont mal stabilisés par les péricytes environnants et présentent des jonctions endothéliales moins serrées, autant de facteurs probablement responsables de leur incapacité à retenir le contenu.

L’engloutissement des macrophages de cristaux de cholestérol orde novo la formation de cristaux de cholestérol intracellulaires induira une déstabilisation lysosomale et la libération de cathepsine B dans le cytoplasme, ce qui active un complexe de signalisation multimoléculaire connu sous le nom d’inflammasome 3 (NLRP3) du récepteur de pyrine riche en leucine à liaison nucléotidique.40. L’activation de l’inflammasome NLRP3 entraîne la production médiée par la caspase-1 d’interleukine-1 bêta (IL-1β) et finalement d’IL-6, ce qui amplifie la cascade inflammatoire41. L’importance de cette découverte doit être soulignée, car elle offre une relation mécaniste entre l’hypercholestérolémie et l’inflammation vasculaire42. L’importance des cristaux de cholestérol dans les cellules de mousse va au-delà de sa capacité à augmenter l’inflammation. Le cholestérol cristallin peut également provoquer la rupture de la plaque par une perturbation physique du capuchon fibreux 43.

Abela et Aziz44,45 et Kellner-Weibelet al.44,45 a étudié le rôle du cholestérol cristallin dans les lésions athérosclérotiques avancées. Ils ont observé que la cristallisation du cholestérol peut entraîner des cristaux de cholestérol à bords tranchants susceptibles de pénétrer les membranes biologiques. Ils ont émis l’hypothèse que ces cristaux de cholestérol pourraient induire une rupture de plaque par perforation mécanique des couches externes des plaques athérosclérotiques. Pour étayer cette hypothèse, ils ont utilisé la microscopie électronique à balayage pour mettre en évidence des cristaux de cholestérol perforant l’intima artériel chez des patients décédés de syndromes coronaires aigux46. Les auteurs n’ont trouvé aucun cas de perforation de cristaux de cholestérol chez des sujets atteints d’athérosclérose sévère mais sans événements cardiaques aigus. Ces études pionnières ont été les premières à suggérer que les cristaux de cholestérol peuvent déclencher une perturbation de la plaque et des lésions vasculaires. Cependant, bien que ces études soient convaincantes, il n’est pas tout à fait clair si les cristaux de cholestérol sont liés de manière causale, ou ne sont que des témoins, à la rupture de la plaque.

L’accent de cette revue a été mis sur des modèles expérimentaux d’athérosclérose couvrant de nombreuses décennies. Cependant, plusieurs éléments de preuve orthogonaux ont maintenant clairement établi le lien entre les lipides et l’ASCVD. À partir de l’étude visionnaire sur le cœur de Framingham en 1948, de nombreuses études épidémiologiques de grande envergure menées dans le monde entier ont fourni des résultats hautement reproductibles 47-51. La cohérence de l’épidémiologie était vraiment étonnante et suggérait l’association du LDL-C avec l’ASCVD. La démonstration du rôle causal des LDL avec ASCVD est issue de la génétique (hypercholestérolémie familiale, études d’association à l’échelle du génome et études de randomisation mendélienne). Les personnes présentant un LDL-C génétiquement élevé présentent un risque élevé d’ASCVD, tandis que les personnes présentant un LDL-C génétiquement faible présentent un risque extrêmement faible d’ASCVD. Les résultats des grands méga-essais prospectifs, en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo sur les statines ont en outre soutenu l’idée que le LDL est causal dans l’ASCVD, bien que de nombreux chercheurs aient attribué pendant des années les avantages des statines à leurs effets « pléiotropes”52-57. Les résultats de l’essai IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Effectiveness International Trial) ont finalement créé un coin entre certitude et doute58. Tout bien considéré, il existe maintenant des preuves sans équivoque que les lipoprotéines contenant de l’apoB riches en cholestérol sont inextricablement liées à l’ASCVD et sont les principaux moteurs de ce processus. Pendant deux décennies et demie, les statines jouissaient d’un statut privilégié; elles étaient considérées comme la classe de médicaments la plus efficace pour réduire les événements de LDL-C et d’ASCVD auxquels aucun médicament supplémentaire n’affectait les résultats. L’essai IMPROVE-IT a inauguré une nouvelle ère où l’abaissement des LDL avec des agents non statines a démontré la capacité d’ajouter aux avantages de la thérapie par statine58. Cela a apporté une énergie renouvelée pour la découverte de nouvelles stratégies de réduction du cholestérol. Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont réussi à relier les connaissances génétiques aux voies moléculaires, permettant le développement rapide d’une nouvelle classe de médicaments puissants abaissant la LDL-C, les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9)59-61. Ces agents ont le potentiel de transformer la réduction des risques d’ASCVD compte tenu de leur énorme pouvoir de réduction des LDL62. Cependant, est-il probable que l’épidémie de maladies cardiovasculaires soit stoppée par un agent abaisseur de LDL généralement commencé lorsque le patient est proche ou a déjà eu le premier événement ischémique? Nous pensons que non. La véritable révolution dans la prévention et la prise en charge de l’ASCVD arrivera avec des outils qui interdisent le développement de la plaque (nécessaires pour un grand nombre d’individus relativement jeunes et en bonne santé) et des outils qui induisent la régression de la plaque (nécessaires pour les patients atteints d’une maladie établie). Ces outils sont susceptibles d’affecter les processus pariétaux, tels que la fonction endothéliale, les réponses inflammatoires, la survie et la sortie des macrophages et l’efflux lipidique. Enfin, rien dans la littérature ne prévoit l’arrivée de ces outils dans la pratique de sitôt.