Discussion
Dans cette étude prospective contrôlée en ouvert, le schéma thérapeutique évalué de prednisone par voie orale (1 mg * kg-1 par jour pendant 10 jours maximum) chez des patients admis en USI pour une exacerbation de la BPCO nécessitant un soutien ventilatoire n’a eu aucun effet sur les résultats centrés sur le patient, tels que la mortalité en USI, la durée de la ventilation mécanique, la durée du séjour en USI ou le taux d’échec de la VNI. L’administration de Prednisone a été associée à une augmentation significative du taux d’épisodes hyperglycémiques nécessitant l’initiation ou la modification du traitement actuel par insuline. Compte tenu des preuves établies sur l’impact négatif des épisodes hyperglycémiques sur l’issue des patients gravement malades en général, et en particulier ceux admis pour l’AECOPD, notre étude ne plaide pas en faveur de l’administration systématique de corticostéroïdes en cas d’exacerbation sévère de la BPCO nécessitant une admission en soins intensifs et un soutien ventilatoire.
La présente étude a été arrêtée avant son achèvement en raison d’un taux d’inclusion lent. Bien qu’elle ait atteint 70% de puissance pour détecter la réduction de 12% du risque absolu de mortalité en soins intensifs, l’étude actuelle était sous-alimentée et ne devrait pas être considérée comme une étude négative définitive. En effet, la limite inférieure de l’intervalle de confiance pour l’effet sur la mortalité ne peut empêcher une diminution de 40% du risque relatif de mortalité en soins intensifs. Selon le taux de mortalité observé ici, un essai randomisé prospectif prendrait pas moins de 2000 patients pour détecter la réduction minimale cliniquement importante de la mortalité et tirer des conclusions définitives concernant les effets des corticostéroïdes systémiques sur la mortalité. Des chiffres similaires sont également nécessaires pour l’évaluation d’un autre résultat axé sur le patient, tel que l’échec de la VNI. La conception ouverte d’un essai clinique randomisé peut induire un biais dans la déclaration de points finaux potentiels. Cependant, le fait que notre étude se soit concentrée sur les points finaux dits « durs” augmente la confiance dans les résultats observés. Malgré ces limites, les résultats de notre étude remettent en question les conclusions d’Alia et al. 21 et les recommandations explicites d’administration systématique de stéroïdes systémiques dans l’exacerbation de la BPCO. En ce qui concerne les patients admis en USI, la plupart de ces recommandations pourraient être considérées comme non pleinement étayées car elles reposent sur des études excluant explicitement les patients nécessitant une admission en USI et un soutien ventilatoire.
La seule étude disponible portant spécifiquement sur des patients nécessitant un soutien ventilatoire, a récemment été publiée par Alia et al. 21, qui a mené un essai multicentrique contrôlé par placebo en double aveugle évaluant une cure de 10 jours de méthylprednisolone par voie intraveineuse chez des patients présentant une exacerbation sévère de la BPCO. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de la méthylprednisolone par voie intraveineuse (2 mg * kg-1 pendant 3 jours, 1 mg * kg-1 pendant les 3 jours suivants, puis 0,5 mg * kg-1 pendant les 4 jours restants), soit un placebo. La principale mesure des résultats était la durée de ventilation mécanique, et une taille d’échantillon de 198 patients a été jugée nécessaire afin de réduire la durée de ventilation mécanique de 2 jours. En raison d’un faible taux d’inclusion empêchant la fin de l’étude, seuls 83 patients ont finalement été inclus dans l’essai (43 dans le groupe de traitement actif et 40 dans le groupe placebo). Néanmoins, les auteurs ont rapporté une réduction faible mais statistiquement significative d’un jour de la durée de la ventilation mécanique (de 4 jours dans le groupe témoin à 3 jours dans le groupe stéroïdien). Le traitement aux stéroïdes n’a eu qu’un impact marginal sur la mortalité en soins intensifs et la durée du séjour. L’effet le plus frappant du traitement aux stéroïdes dans cette étude a été observé parmi le sous-groupe de 37 patients ayant reçu une VNI avec une réduction du taux d’échec de la VNI: 0 sur 18 dans le groupe de traitement aux stéroïdes contre sept (37%) sur 19 (risque relatif 0,07) dans le groupe témoin. Bien que cet effet semble cliniquement pertinent, le petit nombre de patients chez lesquels cela a été observé doit être prudent lors de l’interprétation de ces résultats, qui méritent une confirmation supplémentaire. La VNI n’a en effet été utilisée comme premier mode ventilatoire que chez 44% des patients contre 76% dans notre étude.
L’apparente contradiction entre nos résultats et ceux d’Alia et al. 21 ne devrait pas être facilement expliqué par la différence dans le schéma choisi d’administration de stéroïdes. Seules les différences relatives à la dose initiale de corticoïdes et à la voie d’administration pourraient être considérées comme pertinentes et pourraient expliquer les résultats apparemment divergents. Dans l’étude d’Alia et al. 21, les patients ont reçu (au cours des 3 premiers jours par voie intraveineuse) une dose équivalente de prednisone deux fois supérieure à celle reçue par nos patients. Cependant, des problèmes tels que la dose quotidienne de stéroïdes, la voie d’administration et la durée du traitement sont mal standardisés dans le traitement de l’exacerbation de la BPCO. Différentes doses (faible dose initiale par rapport à des doses plus élevées) 18, la voie d’administration (par voie orale ou intraveineuse) et la durée du traitement (3 jours, 7 jours ou même au-delà) 27 ont été utilisées dans des études antérieures, et peu de preuves, voire aucune, suggèrent que ces paramètres pourraient avoir un impact drastique sur l’efficacité des stéroïdes. Pour la question particulière de la dose initiale de stéroïdes, une comparaison méta-analytique de la dose initiale élevée (c.-à-d. dose équivalente ≥80 mg de prednisone) et de la faible dose initiale de stéroïdes systémiques n’a montré aucune supériorité du régime à forte dose par rapport au régime à faible dose 18. En ce qui concerne ces considérations, nous ne voyons pas de différence de conception majeure entre notre étude et celle d’Alia et al. 21, et les causes potentielles des différences, y compris l’effet sur l’échec de la VNI, doivent être recherchées ailleurs. Comme l’ont reconnu les auteurs, le fait que la VNI n’ait échoué chez aucun des 18 patients ventilés de manière non invasive du groupe des stéroïdes a eu un impact plus important sur la durée de la ventilation mécanique dans le sous-groupe de la VNI (moins 2 jours de ventilation mécanique dans ce sous-groupe), et pourrait expliquer la réduction statistiquement significative de la durée de la ventilation mécanique de 1 jour dans la population globale. En fait, les taux d’échec de la VNI rapportés par Alia et al. 21, soit celles observées dans le groupe témoin (37 %), soit celles enregistrées dans le groupe d’intervention (0 %), sont très différentes de la moyenne (16 %) rapportée à ce jour dans la littérature 28. En fait, l’impact du traitement aux stéroïdes sur le taux d’échec de la VNI pourrait suggérer que, malgré la randomisation, deux populations présentant des caractéristiques inflammatoires et biologiques différentes ont effectivement été incluses dans chaque groupe d’étude dans l’essai clinique randomisé par Alia et al. 21. L’AECOPD est en effet hétérogène par rapport à l’inflammation, qui est le plus souvent majoritairement neutrophile mais peut être éosinophile dans un nombre important de cas. Les patients présentant une inflammation éosinophile se comportent comme des patients asthmatiques, avec une forte expression dans les exacerbations bronchospastiques et un potentiel élevé de réversibilité sous traitement par corticostéroïdes. Cliniquement, ces patients sont très difficiles à distinguer des autres au moment de l’exacerbation. L’auscultation de la respiration sifflante ne reflète que l’obstruction bronchique et n’indique pas son potentiel de réversibilité. La mesure du VEF1 et un test de réversibilité sous inhalation de bronchodilatateurs sont pratiquement impossibles à réaliser chez de tels patients dyspnéiques. Certaines études ont montré que l’éosinophilie des expectorations peut prédire une réponse positive au traitement par corticostéroïdes dans une BPCO stable ou peut être utilisée pour titrer le traitement par stéroïdes d’entretien. Le schéma éosinophile de l’inflammation dans l’exacerbation de la BPCO se reflète également par une augmentation du nombre d’éosinophiles du sang périphérique 30, et Bafadhel et al. 34 ont récemment validé l’utilisation de la numération des éosinophiles du sang périphérique pour guider la prescription de corticostéroïdes systémiques pendant l’AECOPD. Les différents résultats de l’étude d’Alia et al. 21 et notre étude suggère que différentes sous-populations ont été enrôlées et on peut émettre l’hypothèse qu’une stratégie de prescription de corticostéroïdes basée sur le nombre d’éosinophiles dans le sang périphérique ou les expectorations pourrait être une approche intéressante, compte tenu de l’équilibre bénéfice–risque dans cette population. Tester une telle approche pourrait aider à mieux déterminer une sous-population spécifique de patients atteints d’exacerbation de la MPOC qui pourraient bénéficier de corticostéroïdes systémiques.
Même si le niveau de signification statistique n’a pas été atteint, les effets de l’administration de stéroïdes sur le résultat principal, la mortalité en soins intensifs, semblent très différents chez les patients ventilés de manière non invasive (risque relatif de 0,93) par rapport à la population intubée où le risque relatif de mortalité en soins intensifs est augmenté de 28% (risque relatif de 1,28). Nous ne pouvons pas facilement rendre compte de ces tendances statistiques, mais nous pouvons spéculer que chez les patients intubés, les stéroïdes systémiques peuvent modifier le pronostic général soit en favorisant la pneumonie associée au ventilateur, soit en induisant un taux plus élevé d’épisodes hyperglycémiques. L’échantillon réduit du sous-groupe de patients intubés dans notre étude empêche une telle analyse post hoc, qui a une valeur scientifique limitée.
Nous ne voyons aucun obstacle ou biais qui pourrait empêcher l’extrapolation des résultats de cette étude à deux centres à d’autres patients / établissements. Les caractéristiques cliniques, la prise en charge et les résultats des patients inclus dans le présent document sont similaires à ceux généralement rapportés dans une exacerbation sévère de la BPCO nécessitant une admission aux soins intensifs et un soutien ventilatoire. Ceci est particulièrement visible à travers la gravité de l’épisode d’indice (déduite du SAP médian et du pH à l’inclusion), les taux d’utilisation et d’échec de la VNI et les taux de mortalité, qui sont dans les niveaux habituellement rapportés dans les études traitant de l’exacerbation sévère de la BPCO.
En résumé, l’administration de stéroïdes chez des patients présentant des épisodes sévères d’exacerbation de la BPCO et nécessitant un soutien ventilatoire n’a démontré aucun bénéfice, n’a pas modifié le taux d’échec de la VNI et a entraîné des épisodes d’hyperglycémie plus fréquents. Ces résultats ne permettent pas de recommander cette approche tant qu’une identification plus précise des intervenants potentiels n’est pas possible.