Exercice / Entraînementmodifier
De nombreuses adaptations biochimiques du muscle squelettique qui ont lieu au cours d’un seul exercice ou d’une longue durée d’entraînement, telles qu’une augmentation de la biogenèse et de la capacité mitochondriales, une augmentation du glycogène musculaire et une augmentation des enzymes spécialisées dans l’absorption du glucose dans des cellules telles que la GLUT4 et l’hexokinase II, seraient en partie médiées par l’AMPK lorsqu’elle est activée. De plus, des découvertes récentes peuvent suggérer un rôle direct de l’AMPK dans l’augmentation de l’apport sanguin aux cellules musculaires exercées / entraînées en stimulant et en stabilisant à la fois la vasculogenèse et l’angiogenèse. Pris ensemble, ces adaptations résultent très probablement d’augmentations temporaires et maintenues de l’activité de l’AMPK provoquées par des augmentations du ratio AMP: ATP pendant des épisodes d’exercice simples et un entraînement à long terme.
Au cours d’un seul exercice aigu, AMPK permet aux cellules musculaires contractantes de s’adapter aux défis énergétiques en augmentant l’expression de l’hexokinase II, la translocation du GLUT4 vers la membrane plasmique, pour l’absorption du glucose et en stimulant la glycolyse. Si les épisodes d’exercice se poursuivent par un régime d’entraînement à long terme, l’AMPK et d’autres signaux faciliteront la contraction des adaptations musculaires en escortant l’activité des cellules musculaires vers une transition métabolique entraînant une approche d’oxydation des acides gras vers la génération d’ATP par opposition à une approche glycolytique. AMPK accomplit cette transition vers le mode oxydatif du métabolisme en régulant et en activant des enzymes oxydantes telles que l’hexokinase II, la PPARalpha, la PPARdelta, la PGC-1, l’UCP-3, le cytochrome C et le TFAM.
L’activité de l’AMPK augmente avec l’exercice et le complexe LKB1/MO25/STRAD est considéré comme le principal AMPKK en amont de la protéine kinase activée par l’AMP 5’ phosphorylant la sous-unité α de l’AMPK à Thr-172. Ce fait est déroutant étant donné que bien que l’abondance de protéines AMPK ait augmenté dans le tissu squelettique avec l’entraînement en endurance, son niveau d’activité a diminué avec l’entraînement en endurance dans les tissus entraînés et non entraînés. Actuellement, l’activité de l’AMPK immédiatement après un exercice de 2 heures d’un rat entraîné en endurance n’est pas claire. Il est possible qu’un lien direct existe entre la diminution observée de l’activité AMPK dans le muscle squelettique entraîné en endurance et la diminution apparente de la réponse AMPK à l’exercice avec un entraînement en endurance.
Controverse concernant le rôle de l’AMPK dans l’adaptation à l’entraînement à l’exercice
Bien que l’activation de l’AMPKalpha2 ait été considérée comme importante pour les adaptations mitochondriales à l’entraînement à l’exercice, une étude récente portant sur la réponse à l’entraînement à l’exercice chez des souris AMPKa2 knockout s’oppose à cette idée. Leur étude a comparé la réponse à l’entraînement physique de plusieurs protéines et enzymes chez des souris knockout de type sauvage et AMPKalpha2. Et même si les souris knockout avaient des marqueurs basaux de densité mitochondriale plus faibles (COX-1, CS et HAD), ces marqueurs augmentaient de la même manière que les souris de type sauvage après un entraînement physique. Ces résultats sont corroborés par une autre étude ne montrant aucune différence dans les adaptations mitochondriales à l’entraînement physique entre les souris sauvages et les souris knockout.
Durée de vie maximaledit
Michael Ristow et ses collègues ont montré que l’homologue de C. elegans de l’AMPK, aak-2, était nécessaire pour prolonger la durée de vie dans des états de restriction du glucose médiant un processus appelé mitohormèse.
Métabolismédite
L’un des effets de l’exercice est une augmentation du métabolisme des acides gras, qui fournit plus d’énergie à la cellule. L’une des voies clés de la régulation de l’oxydation des acides gras par l’AMPK est la phosphorylation et l’inactivation de l’acétyl-COA carboxylase. L’acétyl-COA carboxylase (ACC) convertit l’acétyl-CoA en malonyl-CoA, un inhibiteur de la carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT-1). Le CPT-1 transporte les acides gras dans les mitochondries pour l’oxydation. L’inactivation de l’ACC entraîne donc une augmentation du transport des acides gras et une oxydation ultérieure. On pense également que la diminution de la malonyl-CoA se produit à la suite de la malonyl-COA décarboxylase (MCD), qui peut être régulée par AMPK. La MCD est un antagoniste de l’ACC, décarboxylant le malonyl-CoA en acétyl-CoA, entraînant une diminution du malonyl-CoA et une augmentation de l’oxydation du CPT-1 et des acides gras.L’AMPK joue également un rôle important dans le métabolisme des lipides dans le foie. On sait depuis longtemps que l’ACC hépatique a été régulé dans le foie par phosphorylation. AMPK phosphoryle et inactive également la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-COA réductase (HMGCR), une enzyme clé dans la synthèse du cholestérol. L’HMGR convertit le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA, qui est fabriqué à partir d’acétyl-CoA, en acide mévalonique, qui descend ensuite plusieurs étapes métaboliques supplémentaires pour devenir du cholestérol. L’AMPK aide donc à réguler l’oxydation des acides gras et la synthèse du cholestérol.
Transport du glucose
L’insuline est une hormone qui aide à réguler le taux de glucose dans l’organisme. Lorsque la glycémie est élevée, l’insuline est libérée des îlots de Langerhans. L’insuline, entre autres, facilitera ensuite l’absorption du glucose dans les cellules via une expression et une translocation accrues du transporteur de glucose GLUT-4. Dans des conditions d’exercice, cependant, la glycémie n’est pas nécessairement élevée et l’insuline n’est pas nécessairement activée, mais les muscles sont toujours capables d’apporter du glucose. L’AMPK semble être en partie responsable de cette absorption de glucose induite par l’exercice. Goodyear et coll. observé qu’avec l’exercice, la concentration de GLUT-4 était augmentée dans la membrane plasmique, mais diminuée dans les membranes microsomiques, suggérant que l’exercice facilite la translocation de la GLUT-4 vésiculaire vers la membrane plasmique. Alors que l’exercice aigu augmente la translocation de la GLUT-4, l’entraînement en endurance augmentera la quantité totale de protéines GLUT-4 disponibles. Il a été démontré que la contraction électrique et le traitement par ribonucléotide AICA (AICAR) augmentent l’activation de l’AMPK, l’absorption du glucose et la translocation de la GLUT-4 dans le muscle des membres postérieurs du rat perfusé, reliant l’absorption du glucose induite par l’exercice à l’AMPK. Les injections chroniques d’AICAR, simulant certains des effets de l’entraînement d’endurance, augmentent également la quantité totale de protéine GLUT-4 dans la cellule musculaire.
Deux protéines sont essentielles à la régulation de l’expression de la GLUT-4 au niveau transcriptionnel : le facteur d’amélioration des myocytes 2 (MEF2) et le facteur d’amélioration du GLUT4 (FEM). Des mutations dans les régions de liaison de l’ADN de l’une ou l’autre de ces protéines entraînent une ablation de l’expression du transgène GLUT-4. Ces résultats ont incité une étude en 2005 qui a montré que l’AMPK phosphoryle directement le FEM, mais qu’il ne semble pas activer directement le MEF2. Cependant, il a été démontré que le traitement AICAR augmente le transport des deux protéines dans le noyau, ainsi que la liaison des deux à la région promotrice de la GLUT-4.
Il existe une autre protéine impliquée dans le métabolisme des glucides qui mérite d’être mentionnée avec GLUT-4. L’enzyme hexokinase phosphoryle un sucre à six carbones, notamment le glucose, qui est la première étape de la glycolyse. Lorsque le glucose est transporté dans la cellule, il est phosphorylé par l’hexokinase. Cette phosphorylation empêche le glucose de quitter la cellule et, en modifiant la structure du glucose par phosphorylation, elle diminue la concentration des molécules de glucose, maintenant un gradient pour que plus de glucose soit transporté dans la cellule. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. La stimulation AICAR de l’AMPK augmente le cytochrome c et la δ-aminolévulinate synthase (ALAS), une enzyme limitant le taux impliquée dans la production d’hème. La malate déshydrogénase et la succinate déshydrogénase augmentent également, ainsi que l’activité de la citrate synthase, chez les rats traités par injections d’AICAR. Inversement, chez les souris knockout LKB1, il y a des diminutions de l’activité du cytochrome c et de la citrate synthase, même si les souris sont « entraînées » par un exercice volontaire.
L’AMPK est nécessaire pour augmenter l’expression du coactivateur gamma-1α (PGC-1α) du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes dans le muscle squelettique en réponse à l’épuisement de la créatine. PGC-1α est un régulateur transcriptionnel pour les gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras, la gluconéogenèse, et est considéré comme le régulateur principal de la biogenèse mitochondriale.
Pour ce faire, il améliore l’activité de facteurs de transcription tels que le facteur respiratoire nucléaire 1 (NRF-1), le facteur activateur de myocytes 2 (MEF2), le facteur de cellule hôte (HCF) et d’autres. Il a également une boucle de rétroaction positive, améliorant sa propre expression. Le MEF2 et l’élément de réponse au cAMP (CRE) sont essentiels à l’activité du promoteur PGC-1α induite par la contraction. Les souris knockout LKB1 montrent une diminution du PGC-1α, ainsi que des protéines mitochondriales.
Hormone thyroïdiennedit
L’AMPK et l’hormone thyroïdienne régulent certains processus similaires. Connaissant ces similitudes, Winder et Hardie et al. a conçu une expérience pour voir si l’AMPK était influencée par l’hormone thyroïdienne. Ils ont constaté que toutes les sous-unités de l’AMPK étaient augmentées dans le muscle squelettique, en particulier dans le soleus et le quadriceps rouge, avec un traitement hormonal thyroïdien. Il y avait également une augmentation du phospho-ACC, un marqueur de l’activité de l’AMPK.
Systèmes de détection du glucose
Il a été rapporté que la perte d’AMPK modifie la sensibilité des cellules de détection du glucose, par des mécanismes mal définis. La perte de la sous-unité AMPKa2 dans les cellules bêta pancréatiques et les neurones hypothalamiques diminue la sensibilité de ces cellules aux changements de la concentration extracellulaire de glucose. De plus, l’exposition des rats à des épisodes récurrents d’hypoglycémie / glucopénie induite par l’insuline réduit l’activation de l’AMPK au sein de l’hypothalamus, tout en supprimant la réponse contre-régulatrice à l’hypoglycémie. L’activation pharmacologique de l’AMPK par l’administration du médicament activant l’AMPK AICAR, directement dans l’hypothalamus peut augmenter la réponse contre-régulatrice à l’hypoglycémie.
Lésions lysosomales, maladies inflammatoires et métformine
L’AMPK est recrutée dans les lysosomes et régulée au niveau des lysosomes via plusieurs systèmes d’importance clinique. Cela inclut le complexe AXINE-LKB1, agissant en réponse aux limitations de glucose fonctionnant indépendamment de la détection AMP, qui détecte un faible taux de glucose sous forme d’absence de fructose-1,6-bisphosphate via un ensemble dynamique d’interactions entre la V-ATPase-aldolase localisée par lysosome en contact avec le TRPV localisé du réticulum endoplasmique. Un deuxième système de contrôle de l’AMPK localisé dans les lysosomes dépend du système de Galectine-9-TAK1 et des réponses d’ubiquitination contrôlées par des enzymes deubiquitinantes telles que l’USP9X conduisant à une activation de l’AMPK en réponse à des dommages lysosomiques, une condition qui peut survenir biochimiquement, physiquement via des agrégats de protéines tels que le tau protéopathique dans la maladie d’Alzheimer, de la silice cristalline provoquant une silicose, des cristaux de cholestérol provoquant une inflammation via l’inflammasome NLRP3 et la rupture de lésions athérosclérotiques, des cristaux d’urate associés à la goutte, ou lors d’une invasion microbienne telle que Mycobactérie tuberculose ou coronavirus causant le SRAS. Les deux systèmes lysosomalement localisés ci-dessus contrôlant l’AMPK l’activent en réponse à la metformine, un médicament antidiabétique largement prescrit.
Suppression et promotion des tumeurs
Certaines preuves indiquent que l’AMPK peut jouer un rôle dans la suppression des tumeurs. Des études ont montré que l’AMPK peut exercer la plupart, voire la totalité, des propriétés de suppression tumorale de la kinase hépatique B1 (LKB1). De plus, des études dans lesquelles l’activateur AMPK metformine était utilisé pour traiter le diabète ont révélé une corrélation avec un risque réduit de cancer, par rapport à d’autres médicaments. Des études de knockout et de knockdown avec des souris ont révélé que les souris sans le gène pour exprimer AMPK présentaient de plus grands risques de développer des lymphomes, mais comme le gène était éliminé globalement au lieu de seulement dans les cellules B, il était impossible de conclure que AMP knockout avait des effets autonomes dans les cellules progénitrices tumorales.
En revanche, certaines études ont associé l’AMPK à un rôle de promoteur tumoral en protégeant les cellules cancéreuses du stress. Ainsi, une fois que des cellules cancéreuses se sont formées dans un organisme, l’AMPK peut passer de la protection contre le cancer à la protection du cancer lui-même. Des études ont montré que les cellules tumorales avec AMPK knockout sont plus susceptibles de mourir par famine de glucose ou détachement de la matrice extracellulaire, ce qui peut indiquer que l’AMPK joue un rôle dans la prévention de ces deux résultats. Il n’existe aucune preuve directe que l’inhibition de l’AMPK serait un traitement efficace du cancer chez l’homme.