survie à long terme sur 10 ans d’un patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique muté par l’EGFR

À l’éditeur:

Il y a 10 ans, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l’erlotinib dans les paramètres de deuxième et de troisième ligne pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé non sélectionné (CPNPC). Des mutations activatrices de l’EGFR ont été découvertes en analysant des sous-groupes de patients qui répondaient à un inhibiteur réversible de la tyrosine kinase (TKI) de l’EGFR, de première génération et à cible unique, par voie orale. Neuf essais randomisés contrôlés par chimiothérapie de phase III chez des patients naïfs du CPNPC mutant EGFR ont montré la supériorité du gefitinib, de l’erlotinib et de l’afatinib, respectivement, en termes de taux de réponse et de survie sans progression. Le taux de réponse est de l’ordre de 70% et la survie sans progression est d’environ 1 an. Les suppressions dans le cadre de l’Exon 19 représentent environ 45% des mutations globales de l’EGFR et la moitié des mutations sensibilisantes. Des thérapies ciblées de nouvelle génération sont actuellement en cours de développement clinique. Cependant, la séquence de traitement est toujours débattue après une première ligne de schéma TKI EGFR chez ces patients sélectionnés sur une base moléculaire. Nous rapportons ici un cas d’adénocarcinome pulmonaire métastatique muté en EGFR qui a atteint une survie prolongée de 10 ans grâce à de multiples traitements chirurgicaux et médicaux (fig. 1).

Notre patiente avait 60 ans lorsqu’une toux chronique a conduit au diagnostic d’un adénocarcinome du lobe inférieur droit en janvier 2005. Elle avait fumé cinq à six cigarillos par jour de l’âge de 53 à 58 ans, avait été traitée pour hypertension et avait subi une hystérectomie en 1999 pour des raisons de commodité personnelle. Elle a présenté un épanchement péricardique initial avec une cytologie positive. La tumeur a ensuite été classée au stade IV (cT4N1pM1a), selon la septième classification TNM actuelle. Ainsi, elle a été traitée avec un doublet de chimiothérapie à base de platine à six cycles. La tumeur a progressé en novembre 2006 et de nouvelles biopsies ont révélé une délétion E746 A750 dans l’exon 19 du gène EGFR. Le nératinib a ensuite été administré sans succès pendant 3 mois avec une diarrhée de grade 2 et une ulcération cutanée de grade 1 de l’index. La tumeur a progressé au cours de trois cycles de pémétrexed. Il a été proposé que notre patient rejoigne un essai de phase 1 testant un inhibiteur oral de transduction du signal avec à la fois des fonctions anti-angiogéniques (inhibition VEGFR1−3) et anti-HER (HER1, HER2, HER4): BMS690514. Elle a présenté une folliculite faciale de grade 1, une diarrhée de grade 2 et une hypertension de grade 3, malgré une association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et d’un diurétique thiazidique. Par conséquent, la dose de médicament a été diminuée de 25%. BMS690514 a été interrompu après 1 mois en raison d’une cardiomyopathie Tako-Tsubo et a redémarré avec une demi-dose. Après 15 mois de traitement, le patient a subi une intervention chirurgicale prolongée dans un contexte de réponse partielle remarquable. Des résidus tumoraux ont été trouvés dans des adénopathies médiastinales qui ont conduit à une irradiation locale. BMS690514 a été arrêté après un traitement adjuvant de 5 mois. Fait intéressant, les analyses moléculaires postopératoires n’ont révélé aucune mutation EGFR mais une polysomie du chromosome 7. 1 an plus tard, la tumeur a rechuté dans tout le parenchyme pulmonaire. Le gefitinib a été administré sans succès pendant 1 mois et a opté pour une prescription de sixième ligne d’erlotinib à dose complète de 85% (en raison d’une toxicité cutanée de grade 2). La maladie est restée stable pendant 3 ans dans un contexte de toxicités cutanées gérables de grade 2 et d’un carcinome basocellulaire cutané réséqué. En octobre 2013, le patient a été inscrit à l’essai de phase 1 AZD 9291 testant cet inhibiteur journalier irréversible de l’EGFR par voie orale. Après 1 an, elle présente toujours une excellente réponse partielle avec une excellente condition physique et des activités quotidiennes normales.

À notre connaissance, cet article présente la survie la plus longue rapportée d’un patient atteint d’un cancer du poumon métastatique avec mutation EGFR. Une patiente chinoise porteuse d’un cancer du poumon métastatique muté par l’EGFR a atteint une survie de 8 ans. Elle a été traitée avec deux séquences alternées de chimiothérapie conventionnelle et de gefitinib. Plusieurs cas publiés ont rapporté une survie à 3 ans chez des patients atteints d’un cancer du poumon métastatique. Tous ont été traités avec au moins une ligne EGFR TKI. La dépendance oncogène du cancer du poumon NSCLC muté par l’EGFR est bien connue: le moment de la première administration de TKI n’a pas d’impact sur le taux de réponse, ni sur la survie globale des patients. Contrairement aux données in vitro, il n’y a pas de résistance croisée clinique entre les sels de platine et le TKI EGFR. Cependant, la séquence des thérapies ciblées et de l’administration de chimiothérapie conventionnelle fait toujours l’objet de débats après la première ligne. Mok et coll. il a récemment été signalé qu’en cas de progression du traitement de première intention par le gefitinib, une chimiothérapie standard seule sans poursuite du gefitinib devrait être le traitement de deuxième intention préféré.

Environ 60% des patients progressant par une TKI EGFR de première ligne développent une mutation de résistance telle que T790M. Les TKI EGFR de deuxième génération, tels que l’afatinib et le dacomitinib, n’ont pas réussi à surmonter une résistance acquise significative à l’erlotinib et au gefitinib. CO1686 et AZD9291 sont des TKI EGFR de troisième génération qui peuvent se lier de manière irréversible à des mutations sensibilisantes à l’EGFR, ainsi qu’à la mutation T790M acquise, avec une sélectivité élevée par rapport à l’EGFR de type sauvage. D’autres mécanismes de résistance peuvent impliquer une amplification c-Met ou HER2, une transformation phénotypique en cancer à petites cellules ou une transition épithéliale–mésenchymateuse. 20% des mécanismes moléculaires de résistance à l’EGFR TKI sont encore inconnus. Le cas présent est intéressant en ce qui concerne l’inhibition de l’EGFR. Notre patiente a montré une résistance primaire au neratinib, son TKI EGFR initial (un inhibiteur pan-HER à activité indiscutable dans le cancer du sein). Cet échec est conforme au manque d’activité du nératinib dans les mutations classiques sensibilisant à l’EGFR (c.-à-d. mutations de l’exon 19 et de l’exon 21). Un essai de phase II n’a pas permis de confirmer la pertinence clinique de cet inhibiteur irréversible de pan-HER de deuxième génération chez les patients atteints d’un cancer du poumon. Le patient a ensuite été exposé au composé BMS690514. Il s’agit d’un inhibiteur de la transduction du signal pléiotrope dont l’activité sur les mutations sensibilisantes à l’EGFR est indiscutable mais dont le développement a été arrêté après un essai randomisé de phase II contre l’erlotinib, qui a démontré des lectures d’efficacité similaires mais une toxicité accrue. Fait intéressant, la mutation EGFR initiale n’a pas été trouvée après la chirurgie (séquençage de Sanger). Nous avons introduit le gefitinib en 2010 pour trois raisons principales : 1) la tumeur présentait une délétion de l’exon 19 de l’EGFR en 2006; 2) l’absence de mutation EGFR sur l’échantillon chirurgical de 2008 est probablement liée au contexte de l’excellente réponse partielle concomitante (le clone EGFR était probablement un clone mineur à ce moment-là); et 3) le patient avait bénéficié de BMS690514, qui est également un inhibiteur de l’EGFR. Lors de la rechute, le patient a été exposé au gefitinib sans succès, mais correctement contrôlé par l’erlotinib. Les explications les plus probables du manque d’efficacité de 250 mg de géfitinib par rapport à l’activité claire avec 100 mg d’erlotinib sont les suivantes: 1) exposition plasmatique sous-optimale avec le géfitinib ; et 2) résistance croisée entre les TKI EGFR. En effet, trois cas publiés font état d’une efficacité significative de l’erlotinib dans le cancer du poumon résistant au gefitinib. Dans l’ensemble, grâce aux inhibiteurs séquentiels de l’EGFR, notre patient a obtenu trois survivances sans progression de plus d’un an dans les quatrième, sixième et septième lignées, respectivement. L’efficacité actuelle du TKI EGFR de troisième génération AZD9291 dans ce cas est cohérente avec les résultats cliniques récemment rapportés. Enfin, l’intervention chirurgicale très étendue réalisée 3 ans après le diagnostic initial a dû être un point clé de la survie à long terme de notre patient. En effet, en réduisant la charge tumorale, la chirurgie aurait pu permettre une diminution du nombre de clones de résistance à l’EGFR restants, retardant ainsi la rechute et permettant un intervalle sans tumeur de 2 ans.

Malgré les limites d’un rapport de cas, cette survie à long terme d’un patient en CPNPC métastatique muté par l’EGFR fournit un exemple de séquence thérapeutique optimale. Des essais cliniques prospectifs sont donc justifiés pour valider une telle thérapie séquentielle et son calendrier.