Til Redaktøren:
FOR 10 år siden godkjente Us Food And Drug Administration erlotinib i andre og tredje linjeinnstillinger for ikke-valgte avanserte nonsmall cell lung cancer (NSCLC) pasienter. Aktivering AV EGFR-mutasjoner ble oppdaget ved å analysere pasientundergrupper som responderte på oral, førstegenerasjons, single-target reversibel EGFR tyrosinkinasehemmer (TKI). Ni randomiserte fase III kjemoterapikontrollerte studier med EGFR-mutant nsclc-naive pasienter viste at henholdsvis gefitinib, erlotinib og afatinib var overlegne med hensyn til responsrate og progresjonsfri overlevelse. Responsrate er i området 70% og progresjonsfri overlevelse ca. 1 år. Exon 19 in-frame slettinger representerer ca 45% AV TOTALE EGFR mutasjoner og halvparten av sensibiliserende seg . Nye generasjons målrettede terapier er for tiden under klinisk utvikling. Behandlingssekvensen diskuteres imidlertid fortsatt etter EN FØRSTE LINJE MED EGFR TKI-regime hos disse molekylært utvalgte pasientene. Vi rapporterer her et tilfelle AV en metastatisk EGFR-mutert lungeadenokarsinom pasient som oppnådde en forlenget overlevelse på 10 år gjennom flere kirurgiske og medisinske behandlinger (fig. 1).
Grafisk visning av pasientens medisinske historie, i henhold til translasjonell klinisk forskning fremskritt. EMA: Det Europeiske Legemiddelkontoret (European Medicines Agency); FDA: Us Food And Drug Administration; ADC: adenokarsinom.Vår kvinnelige pasient var 60 år gammel da en kronisk hoste førte til diagnosen av et høyre nedre lobe adenokarsinom i januar 2005. Hun hadde røkt fem til seks sigariller per dag fra 53 til 58 år, ble behandlet for hypertensjon og hadde gjennomgått en hysterektomi i 1999 for personlig bekvemmelighet. Hun presenterte en første perikardial effusjon med en positiv cytologi. Svulsten ble deretter klassifisert SOM stadium IV (cT4N1pM1a), i henhold til gjeldende syvende tnm-klassifisering. Dermed ble hun behandlet med en seks-syklus platinabasert kjemoterapi dublett. Svulsten utviklet seg i November 2006, og nye biopsier avslørte en e746 A750-sletting i ekson 19 AV egfr-genet. Neratinib ble deretter administrert uten hell i 3 måneder med grad 2 diare og grad 1 sårdannelse i huden på pekefingeren. Svulsten progredierte gjennom tre sykluser med pemetreksed. Det ble foreslått at pasienten ble med i en fase 1-studie som testet en oral signaltransduksjonshemmer med både antiangiogene (VEGFR1−3-hemming) og anti-her-funksjoner (HER1, HER2, HER4): BMS690514. Hun presenterte grad 1 ansiktsfollikulitt, grad 2 diare og grad 3 hypertensjon, til tross for en forening av angiotensinkonverterende enzymhemmer og tiaziddiuretika. Derfor ble legemiddeldosen redusert med 25%. BMS690514 ble avbrutt etter 1 måned på Grunn Av Tako-Tsubo kardiomyopati og gjenopptatt med en halv dose. Etter 15 måneders behandling gjennomgikk pasienten en utvidet kirurgisk prosedyre i en sammenheng med bemerkelsesverdig delvis respons. Tumorrester ble funnet i mediastinale adenopatier som førte til lokal bestråling. BMS690514 ble seponert etter en 5 måneders adjuvant behandling. Interessant nok avslørte ikke postoperative molekylære analyser NOEN EGFR-mutasjon, men en kromosom 7-polysomi. 1 år senere kom svulsten tilbake i all lungeparenchyma. Gefitinib ble administrert uten hell i 1 måned og byttet til en sjette linje resept på 85% fulldose erlotinib (på grunn av grad 2 hudtoksisitet). Sykdommen forble stabil i 3 år i en sammenheng med håndterbar grad 2 hudtoksisitet og ett resektert hudbasalcellekarsinom. I oktober 2013 ble pasienten registrert PÅ AZD 9291 fase 1-studien som testet denne orale daglige irreversible EGFR-inhibitoren. Etter 1 år presenterer hun fortsatt en utmerket delvis respons med utmerket fysisk tilstand og normale daglige aktiviteter.så vidt vi vet presenterer denne artikkelen den lengste rapporterte overlevelsen av en metastatisk lungekreft pasient med EGFR-mutasjon. En Kinesisk kvinnelig pasient som hadde EN EGFR-mutert metastatisk lungekreft oppnådde en 8-års overlevelse. Hun ble behandlet med to alternative sekvenser av konvensjonell kjemoterapi og gefitinib . Flere publiserte tilfeller rapporterte 3-års overlevelse for metastaserende lungekreftpasienter. Alle ble behandlet med minst EN EGFR TKI-linje . Onkogen avhengighet AV EGFR-mutert nsclc lungekreft er velkjent: tidspunktet for den første TKI-administrasjonen påvirker ikke responsraten eller pasientens totale overlevelse . I motsetning til in vitro-data er det ingen klinisk kryssresistens mellom platinasalter og EGFR TKI. Sekvensen av målrettede terapier og konvensjonell kjemoterapi administrasjon er imidlertid fortsatt under debatt etter første linje. Mok et al. nylig rapportert at ved progresjon av førstelinjebehandling med gefitinib, bør standard kjemoterapi alene uten fortsatt behandling med gefitinib være den foretrukne andrelinjebehandlingen.
Rundt 60% av pasientene som går GJENNOM EGFR tki førstelinje, utvikler en resistensmutasjon SOM T790M. Andre generasjon EGFR TKIs, som afatinib og dacomitinib, klarte ikke å overvinne signifikant ervervet resistens mot erlotinib og gefitinib . CO1686 OG AZD9291 er tredje generasjon EGFR TKI som irreversibelt kan binde SEG TIL EGFR-sensibiliserende mutasjoner, så vel som den ervervede t790m-mutasjonen, med høy selektivitet sammenlignet med egfr av VILLTYPE . Andre resistensmekanismer kan innebære c-Met eller HER2-forsterkning, fenotypisk transformasjon i småcellet kreft eller epitel-mesenkymal overgang. 20% av resistensmolekylære mekanismer TIL EGFR TKI er fortsatt ukjente. Den foreliggende sak er av verdi om egfr hemming. Vår pasient viste en primær resistens mot neratinib, hennes første EGFR TKI (en pan-her inhibitor med ubestridelig aktivitet i brystkreft). Denne svikt er i tråd med manglende aktivitet av neratinib i klassiske egfr sensibiliserende mutasjoner (dvs. ekson 19 og ekson 21 mutasjoner). En fase II-studie klarte ikke å bekrefte noen klinisk relevans av denne andre generasjons irreversible pan – her-inhibitoren hos lungekreftpasienter . Pasienten ble deretter eksponert FOR BMS690514 forbindelse. Dette er en pleiotropisk signaltransduksjonshemmer med udiskutabel aktivitet på EGFR-sensibiliserende mutasjoner, men hvor utviklingen ble stoppet etter en randomisert fase II-studie versus erlotinib, som viste lignende effektavlesninger, men økt toksisitet. Interessant nok ble DEN første EGFR-mutasjonen ikke funnet etter operasjon (Sanger-sekvensering). Vi introduserte gefitinib i 2010 av tre hovedårsaker: 1) svulsten hadde en exon 19 egfr sletting i 2006; 2) mangelen PÅ EGFR-mutasjon på 2008-kirurgisk prøve er sannsynligvis relatert til konteksten av den samtidige utmerkede partielle responsen (EGFR-klonen var sannsynligvis en mindre klon på det tidspunktet); og 3) pasienten hadde hatt nytte AV BMS690514, som også ER EN EGFR-hemmer. Ved tilbakefall ble pasienten eksponert for gefitinib uten suksess, men tilstrekkelig kontrollert av erlotinib. De mest sannsynlige forklaringene på manglende effekt av 250 mg gefitinib versus klar aktivitet med 100 mg erlotinib er som følger: 1) suboptimal plasmaeksponering med gefitinib ; og 2) kryssresistens MELLOM EGFR TKIs. Faktisk rapporterer tre publiserte tilfeller signifikant effekt av erlotinib i gefitinib-resistent lungekreft . Samlet, gjennom sekvensielle EGFR-hemmere, oppnådde vår pasient tre progresjonsfrie overlevende på mer enn 1 år i henholdsvis fjerde, sjette og syvende linjer. DEN nåværende effekten AV azd9291 tredje generasjon EGFR TKI i dette tilfellet er i samsvar med nylig rapporterte kliniske resultater . Endelig må den svært utvidede kirurgiske prosedyren utført 3 år etter den første diagnosen ha vært et sentralt punkt i pasientens langsiktige overlevelse. Faktisk, ved å redusere tumorbelastningen, kan operasjonen ha tillatt en reduksjon i antall GJENVÆRENDE egfr-resistenskloner, og dermed forsinke tilbakefall og tillate et tumorfritt intervall på 2 år.
Til tross for begrensningene i en saksrapport, gir denne langsiktige overlevelsen av EN EGFR-mutert metastatisk nsclc-pasient et eksempel på en optimal terapeutisk sekvens. Prospektive kliniske studier er derfor berettiget til å validere en slik sekvensiell behandling og dens timing.