Abstrakt
Mål. Vi utførte en systematisk oversikt over litteraturen for å evaluere effekten av alfa-liposyre for symptomatisk perifer nevropati hos pasienter med diabetes mellitus. Forskningsdesign og metoder. Databasene MEDLINE og EMBASE ble søkt ved hjelp av nøkkelordene «liposyre», «thioctic acid», » diabet*», Og MeSH-begrepene «thioctic acid» og «diabetes mellitus». Randomiserte kontrollerte studier med tss score som utfallsmål ble valgt og vurdert for metodisk kvalitet. Studievalg og kvalitetsvurdering ble utført uavhengig av tre observatører. Resultat. Samlet sett viste den samlede standardiserte gjennomsnittsforskjellen estimert fra alle studiene en reduksjon I tss-score på -2,26 (KI: -3,12 til -1,41;) til fordel for administrering av alfa-liposyre. Subgruppeanalyser av oral administrasjon (-1,78 KI: -2,45 til -1,10; ) og intravenøs administrasjon (-2,81 KI: -4,16 til -1,46; ) bekreftet robustheten til det samlede resultatet. Konklusjon. Når det gis intravenøst i en dose på 600 mg/dag over en periode på 3 uker, fører alfa-liposyre til en signifikant og klinisk relevant reduksjon i nevropatisk smerte (grad av anbefaling A). Det er uklart om de signifikante forbedringene sett etter 3-5 ukers oral administrasjon med en dose på >600 mg / dag er klinisk relevante.
1.
Nevropati Er en mikrovaskulær komplikasjon av diabetes mellitus som fører til betydelig sykelighet og redusert livskvalitet . Perifer nevropati kan presentere som prikking, brennende, smerte, kramper, parestesi eller nummenhet. Det er overveldende bevis på at utviklingen av mikrovaskulære komplikasjoner er relatert til nivået av glukose dysregulering over en lang periode . Hyperglykemi induserer økt produksjon av frie oksygenradikaler i mitokondriene (oksidativt stress), noe som fører til aktivering av de fire kjente veiene som er ansvarlige for hyperglykemisk skade: polyol -, heksosamin -, proteinkinase C-og ALDERSVEIENE . Dette resulterer i skade på endotel-og nevronceller.
Neuropatisk smerte er vanskelig å behandle, og standard analgetika er vanligvis ikke effektive nok . Medisinene som for tiden brukes til å behandle nevropatisk smerte hos pasienter med diabetes inkluderer hovedsakelig antidepressiva, antiepileptika og opioider. Disse medisinene er begrenset i effektiviteten, de har betydelige bivirkninger, og de har ingen effekt på prosessene der hyperglykemi fører til celleskader . Antioksidanter, som alfa liposyre, kan teoretisk være effektive ved behandling av diabetisk nevropati. I 1951 ble alfa liposyre identifisert som et koenzym i tricarboxylsyre syklusen (Krebs Syklus) . Alpha lipoic acid er også en potent antioksidant, rapportert å redusere og forebygge diabetiske mikro-og makrovaskulære komplikasjoner i dyremodeller . En nylig studie hos mennesker med type 1 diabetes mellitus viste en normalisering av økt aldersdannelse og en reduksjon av heksosaminbanen . Ved å forhindre skade forårsaket av hyperglykemi, kan alfa liposyre ikke bare være en smertestillende behandling, men kan også forbedre nervefunksjonen. I tillegg viser nyere bevis at alfa-liposyre reduserer neuronal følsomhet for smerte ved selektivt å hemme neuronal t-type kalsiumkanaler . Videre, sammenlignet med medisinene som er i bruk, har alfa liposyre få bivirkninger . I Tyskland er alfa liposyre godkjent for behandling av diabetisk nevropatisk smerte og dekket av helseforsikringsselskaper, men bruk har ikke blitt utbredt andre steder.en tidligere meta-analyse av fire randomiserte kontrollerte studier (Rct) på alfa-liposyre (600 mg / dag) hos pasienter med diabetes og nevropatisk smerte konkluderte med at tre ukers behandling med intravenøs alfa-liposyre (600 mg / dag) førte til en signifikant reduksjon i rapportert nevropatisk smerte . Studier som undersøkte effekten av oral administrasjon ble imidlertid ikke inkludert. I tillegg oppfylte ikke metaanalysen Cochrane metodekriterier for systematiske oversikter. En protokoll for en foreslått systematisk oversikt finnes i Cochrane Library . Nylig gjennomførte vi en kvalitativ systematisk gjennomgang av litteraturen . I tillegg var det vårt formål å utvide litteratursøk og å utføre en kvantitativ meta-analyse. Målet med denne meta-analysen var å evaluere effekten av intravenøs og oral administrering av alfa-liposyre versus placebo hos pasienter med symptomatisk perifer diabetisk nevropati.
2. Forskning Design og Metoder
2.1. Litteratursøk
i November 2010 gjennomførte tre av forfatterne (GSM, AA og NK) et søk etter relevante publikasjoner i DEN elektroniske databasen MEDLINE, ved hjelp Av Søkemotoren PubMed og EMBASE. Søkestrategien SOM BLE brukt i MEDLINE brukte uttrykkene «liposyre», «tioctic acid» og «diabet*» og MeSH-uttrykkene «thioctic acid»og» diabetes mellitus»: eller diabetes mellitus)) OG ((klinisk og prøve) eller kliniske studier eller klinisk prøve eller tilfeldig* eller tilfeldig tildeling eller terapeutisk bruk )). EN lignende søkestrategi ble brukt I EMBASE: ((liposyre ELLER tioktinsyre) og (diabetes mellitus eller diabetiker*) OG (/lim ELLER / lim ELLER / lim ELLER /lim ELLER / lim)). Alle forfatterne fikk de samme resultatene.
2.2. Studievalg
for studievalg ble følgende inklusjonskriterier brukt: (1) Rct på alfa-liposyre, (2) en studiepopulasjon bestående av pasienter med diabetes mellitus og perifer nevropatisk smerte, og (3) bruk av total symptomscore (TSS) som utfallsmål. Språk er ingen begrensning. GSM, AA, OG NK uavhengig identifisert studier som skal inkluderes i anmeldelsen ved å sjekke titler og sammendrag lastet ned fra databasene. Det ble deretter avholdt et konsensusmøte for å løse eventuelle uenigheter. Den endelige beslutningen om å inkludere eller ekskludere en studie var basert på artikkelens fulltekst. Referanselistene til de identifiserte studiene ble gjennomgått for å oppdage ytterligere potensielt kvalifiserte studier. Upubliserte data og konferanseprosedyrer ble ekskludert fra denne gjennomgangen.
2.3. Metodisk Kvalitetsvurdering
de nevnte forfatterne fortsatte å uavhengig evaluere kvaliteten på hver studie ved hjelp av standardisert evalueringsskjema for Rct og systematiske oversikter utviklet av det nederlandske Cochrane Center (http://www.cochrane.nl/) (Tabell 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Utfallsmål
det primære utfallsmålet i denne metaanalysen var total symptomscore (TSS). Tss er et spørreskjema hvor pasienten blir bedt om å vurdere intensiteten (fraværende, mild, moderat, alvorlig) og frekvensen (nå og da, ofte kontinuerlig) av fire symptomer (smerte, brenning, parestesi, nummenhet) som resulterer i en skalert score der 0 betyr ingen symptomer og 14.64 betyr at alle fire symptomene er alvorlige og mer eller mindre kontinuerlig tilstede (Tabell 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.5. Statistisk Analyse
for denne meta-analysen ble samlede resultater basert PÅ tss-score kombinert for oral og intravenøs administrering av alfa-liposyre og placebo. Meta-analyse ble utført Med RevMan5 programvare (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration). Statistikken ble brukt til å vurdere statistisk heterogenitet . An ble ansett for å betegne heterogenitet. En tilfeldig effektmodell ble brukt i tilfelle heterogenitet, en fast effektmodell i fravær av heterogenitet. Invers-variansmetoden ble brukt til å veie resultatene av individuelle studier. Når det var mulig, ble studieforfattere kontaktet for å avklare data. Studier ble ekskludert fra meta-analysen dersom det ikke ble gitt tilstrekkelig informasjon til å muliggjøre standardfeilberegning. Mantel-Haenszel-metoden ble senere anvendt for å estimere samlede effektstørrelser. For å undersøke robustheten i våre resultater gjennomførte vi følgende, a priori spesifiserte, undergruppeanalyser: intravenøs og oral administrering av alfa-liposyre versus placebo.
VI fulgte QUOROMS retningslinjer for rapportering av meta-analyser av randomiserte studier .
3. Resultater
3.1. Identifisering og Utvelgelse av Studier
søket ga 242 publikasjoner I Medline og 112 i Embase (Figur 1). De 112 publikasjonene som Ble funnet I Embase ble også identifisert I Medline. Etter gjennomgang av titler og sammendrag av de 242 publikasjonene ble 10 randomiserte placebokontrollerte studier på alfa-liposyre hos pasienter med diabetisk nevropatisk smerte valgt . Etter å ha lest de komplette artiklene ble to studier utelukket, fordi de behandlet effekten av alfa liposyre på autonom i stedet for diabetisk nevropati. To studier ble ekskludert fordi TSS ikke ble brukt som utfallsmål. Det var ingen uenighet blant anmelderne om studiene som ble valgt for inkludering.
3.2. Metodisk Kvalitetsvurdering
en undersøkelse av metodisk kvalitetsvurdering er vist I Tabell 1. Fire Av Rctene var av god metodisk kvalitet (nivå 1b). To Rcter hadde betydelige metodiske begrensninger (nivå 2b). Studien Av Liu et al. ble ekskludert fra vår meta-analyse på grunn av uakseptable metodiske begrensninger, inkludert fravær av allokering fortielse og blinding. Studien Av Ziegler et al. ble vurdert for inkludering til tross for ekskluderingsskjevhet på grunn av selektivt tap for oppfølging, men artikkelen ga utilstrekkelig informasjon til å muliggjøre standardfeilberegning. Studieforfatterne ble kontaktet for å avklare data, men de reagerte ikke på gjentatte forespørsler. Derfor ble også denne studien ekskludert fra meta-analysen.
3.3. Deskriptive Analyser av Utvalgte Randomiserte Kontrollerte Studier
til slutt ble fire Rcter inkludert i vår systematiske gjennomgang og meta-analyse. Studiepopulasjonene i de fire utvalgte Rctene besto alle av pasienter med perifer diabetisk nevropati . Aldersgruppen var fra 18 til 74 år, og de fleste av de inkluderte pasientene hadde type 2 diabetes mellitus. Effekten av oralt administrert alfa-liposyre ble undersøkt i to studier og intravenøs administrasjon i ytterligere to studier (Tabell 3). To studier inkluderte sammenligninger med flere doser. Doseringen av alfa liposyre varierte fra 100 til 1800 mg per dag. Intravenøs alfa-liposyre ble gitt i tre uker, og oral administrasjon varierte mellom tre uker og seks måneder.
en signifikant forbedring i tss-skårene ble rapportert i alle studiene. I disse studiene ble det sett en gjennomsnittlig 50% reduksjon i TSS ved oral eller intravenøs administrering på minst 600 mg per dag. Sammenlignet med forsøkspersonene i kontrollgruppene var imidlertid reduksjonen I TSS faktisk mindre enn den klinisk relevante terskelen på 30%, da TSS i kontrollgruppen også gikk ned. Dette var spesielt tydelig i studiene hvor alfa liposyre ble administrert oralt. I en studie, hvor alfa-liposyren ble administrert intravenøst, viste intervensjonsgruppen en reduksjon på mer enn 30% I TSS sammenlignet med kontrollgruppen . Doser høyere enn 600 mg per dag resulterte ikke i ytterligere forbedring I TSS og resulterte i større forekomst av bivirkninger som kvalme, oppkast og svimmelhet. Bivirkningene som ble sett ved doser ≤600 mg daglig var ikke forskjellige fra de som ble sett med placebo. En sikkerhetsanalyse av behandling med alfa-liposyre over 4 år ved diabetisk polyneuropati viste at behandlingstoleranse og seponering på grunn av manglende toleranse ikke var forskjellig mellom placebo-og behandlingsgruppene. Imidlertid var frekvensen av alvorlige bivirkninger høyere på alfa liposyre (38.1%) enn de som fikk placebo (28,0%) . Av alle rapporterte bivirkninger ble kun puls-og rytmeforstyrrelser observert signifikant hyppigere hos pasienter behandlet med alfa-liposyre sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (6,9% versus 2,7%, 0,047).
3.4. Meta-Analyse
samlet sett viste den samlede standardiserte gjennomsnittsforskjellen estimert fra alle studiene en reduksjon I tss-score på -2,26 (KI: -3,12 til -1,41;) til fordel for administrering av alfa-liposyre (Tabell 4). Utfallet av undergruppeanalyser av oral administrasjon (-1,78 KI: -2,45 til -1,10; ) og intravenøs administrasjon (-2,81 KI: -4,16 til -1,46;) bekreftet robustheten av det totale resultatet (Tabell 5 og 6).
4. Diskusjon
Basert på de fire nivå 1b randomiserte, placebokontrollerte studiene som er inkludert her, er det bevis for at alfa-liposyre forårsaker en signifikant og klinisk relevant reduksjon i nevropatisk smerte når den administreres i en periode på tre uker med en dose på 600 mg per dag (grad av anbefaling A). De signifikante forbedringene som er sett etter oral administrering av alfa-liposyre over en periode på 3-5 uker ved en dose på 600 mg per dag, er imidlertid sannsynligvis ikke klinisk relevante, fordi reduksjonen I TSS faktisk var mindre enn terskelen på 30% som anses å være klinisk relevant. Det er for tiden ingen publikasjoner der effekten av langvarig behandling med intravenøs eller oral liposyre presenteres.
Rctene utføres primært av en enkelt tysk forskningsgruppe. En rekke av disse studiene var multisenterstudier som inkluderte tyske og russiske, Israelske og kroatiske pasienter. Formentlig er det ingen overlapping mellom disse pasientpopulasjonene. Alle studier ble sponset av et farmasøytisk selskap som produserte alfa liposyre. En rekke forfattere mottok lønn fra dette selskapet, dessuten hadde legemiddelfirmaet også representanter som satt på rådgivende organ for flere av disse studiene.
det er slående at klinisk relevante effekter på nevropatisk smerte ses etter bare 3-5 uker med alfa liposyreadministrasjon. Dette er uventet rask for en antioxidising kosttilskudd. Dette kan forklares ved selektiv modulering av nevrale t-type kalsiumkanaler ved alfa-liposyre . I studier på diabetisk autonom nevropati ble effekter av alfa-liposyre sett etter 8-16 uker, avhengig av studiedesign.
De Inkluderte Rctene var ikke designet for nevropatisk smerte. Individuelle skår på hvert av DE fire symptomene PÅ TSS (smerte, brenning, parestesi, nummenhet) var ikke tilgjengelig fra de inkluderte studiene.
Dessverre er det ennå ikke publisert noen resultater for administrasjonen over en lengre tidsperiode. Den fortsatte, langsiktige effekten av enhver behandling er av største betydning for kroniske tilstander som diabetisk nevropati.
endelig vil en meta-analyse sannsynligvis lide av publikasjonsskjevhet, metodologiske mangler og heterogenitet. Vi holdt sannsynligheten for bias til et minimum ved å utvikle en detaljert protokoll før du starter denne studien, gjennomføre et grundig søk etter publiserte studier, og bruke eksplisitte metoder for studievalg, datautvinning og dataanalyse. Vi studerte også totaliteten av de randomiserte bevisene ved å inkludere alle relevante, randomiserte studier.Vi konkluderer med at intravenøs administrering av alfa-liposyre fører til signifikante og klinisk relevante forbedringer av symptomatisk perifer diabetisk nevropati på kort sikt. Resultatene vi presenterer er oppmuntrende nok til å vurdere intravenøs alfa liposyre for behandling av diabetisk nevropati hos pasienter som ikke responderer på vanlig behandling. Det er uklart om de signifikante forbedringene sett ved oral administrering av alfa-liposyre er klinisk relevante. Ytterligere forskning av lengre varighet ved hjelp av en informativ nevropatisk smerteskala vil være nødvendig for å undersøke effekten av begge veier.
Forfatteres Bidrag
G. S. Mijnhout utviklet søkestrategien, utførte databasesøk og utvalg av studier og metodisk kvalitetsvurdering, og skrev manuskriptet; B. J. Kollen var ansvarlig for den statistiske metodikken for studien, utførte statistisk pooling og redigerte manuskriptet; A. Alkhalaf og N. Kleefstra utførte databasesøk, utvalg av studier og metodisk kvalitetsvurdering og redigerte manuskriptet; H. J. G. Bilo redigerte manuskriptet og var ansvarlig for kritisk vurdering og endelig godkjenning av manuskriptet. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.
Interessekonflikt
forfatterne har ingen interessekonflikt å avsløre.
Takk
forfatterne takker A. Reznichenko, Md, Fra Nyresenteret, Institutt For Internmedisin, Universitetsmedisinsk Senter Groningen, Nederland, for hennes vilje til å oversette den russiske publikasjonen Av Strokov et al. . De takker Også Ning Qu, M. D. Ph. D., Fra Kardiotorakisk Kirurgisk Avdeling Ved Universitetsmedisinsk Senter Groningen, Nederland, for hans vilje til å oversette Den Kinesiske publikasjonen Av Liu et al. .