Trening/trainingEdit
mange biokjemiske tilpasninger av skjelettmuskulatur som finner sted i løpet av en enkelt kamp av trening eller en utvidet varighet av trening, slik som økt mitokondriell biogenese og kapasitet, økt muskel glykogen, og en økning i enzymer som spesialiserer seg på glukoseopptak i celler SOM GLUT4 OG hexokinase II antas å være formidlet delvis AV AMPK når DEN er aktivert. I tillegg kan nyere funn tenkes å foreslå en direkte AMPK-rolle i å øke blodtilførselen til trente / trente muskelceller ved å stimulere og stabilisere både vaskulogenese og angiogenese. Samlet sett oppstår disse tilpasningene som følge av både midlertidige og opprettholdte økninger I AMPK-aktivitet forårsaket av økninger I AMP: ATP-forholdet under enkeltøvelser og langvarig trening.UNDER en enkelt akutt treningskamp gjør AMPK det mulig for muskelcellene å tilpasse seg energiutfordringene ved å øke ekspresjonen av heksokinase II, translokasjon AV GLUT4 til plasmamembranen, for glukoseopptak og ved å stimulere glykolyse. HVIS treningstrening fortsetter gjennom et langsiktig treningsregime, VIL AMPK og andre signaler lette kontraherende muskeltilpasninger ved å eskortere muskelcelleaktivitet til en metabolsk overgang som resulterer i en fettsyreoksydasjonstilnærming TIL ATP-generasjon i motsetning til en glykolytisk tilnærming. AMPK oppnår denne overgangen til oksidativ modus for metabolisme ved å oppregulere og aktivere oksidative enzymer som heksokinase II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, cytokrom C og TFAM.
AMPK-aktiviteten øker med trening, og lkb1/MO25 / STRAD-komplekset anses å være den viktigste OPPSTRØMS AMPKK av den 5 ‘ -AMP-aktiverte proteinkinasefosforyleringen AV den α UNDERENHETEN AMPK ved Thr-172. Dette faktum er forvirrende med tanke på at SELV OM AMPK protein overflod har vist seg å øke i skjelettvev med utholdenhetstrening, har aktivitetsnivået vist seg å redusere med utholdenhetstrening i både trent og uutdannet vev. For TIDEN er AKTIVITETEN TIL AMPK umiddelbart etter en 2-timers kamp med utøvelse av en utholdenhetstrenet rotte uklart. Det er mulig at det finnes en direkte kobling mellom den observerte reduksjonen I AMPK-aktivitet i utholdenhetstrening i skjelettmuskulatur og den tilsynelatende reduksjonen I AMPK-responsen på trening med utholdenhetstrening.Kontroverser om AMPKS rolle i treningsopplæring tilpasning Selv Om AMPKalpha2-aktivering har blitt antatt å være viktig for mitokondrielle tilpasninger til treningstrening, motsetter en nylig studie som undersøker responsen på treningstrening I AMPKa2 knockout-mus denne ideen. Deres studie sammenlignet responsen på trening av flere proteiner og enzymer i vill type Og AMPKalpha2 knockout mus. Og selv om knockout-musene hadde lavere basale markører av mitokondriell tetthet (COX-1, CS og HAD), økte disse markørene på samme måte som villtype-musene etter treningstrening. Disse funnene støttes av en annen studie som også viser ingen forskjell i mitokondrielle tilpasninger for å trene trening mellom villtype og knockout-mus.
Maksimal levetid
C. elegans-homologen TIL AMPK, aak-2, har blitt vist Av Michael Ristow og kolleger å være nødvendig for forlengelse av levetiden i tilstander av glukosebegrensning som formidler en prosess som heter mitohormesis.
lipidmetabolismerediger
en av effektene av trening er en økning i fettsyremetabolismen, noe som gir mer energi til cellen. EN av nøkkelveiene I AMPKS regulering av fettsyreoksydasjon er fosforylering og inaktivering av acetyl-CoA karboksylase. Acetyl-CoA karboksylase (ACC) omdanner acetyl-CoA til malonyl-CoA, en hemmer av karnitin palmitoyltransferase 1 (CPT-1). CPT-1 transporterer fettsyrer inn i mitokondriene for oksidasjon. Inaktivering av ACC resulterer derfor i økt fettsyretransport og påfølgende oksidasjon. Det er også antatt at nedgangen i malonyl-CoA oppstår som et resultat av malonyl-CoA dekarboksylase (MCD), som kan reguleres AV AMPK. MCD er en antagonist TIL ACC, dekarboksylerer malonyl-CoA til acetyl-CoA, noe som resulterer i redusert malonyl-CoA og økt CPT-1 og fettsyreoksidasjon.AMPK spiller også en viktig rolle i lipidmetabolismen i leveren. Det har lenge vært kjent at hepatisk ACC har blitt regulert i leveren ved fosforylering. AMPK fosforylerer og inaktiverer også 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA reduktase (HMGCR), et nøkkelenzym i kolesterolsyntese. HMGR omdanner 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA, som er laget av acetyl-CoA, til mevalonsyre, som deretter reiser ned flere metabolske trinn for å bli kolesterol. AMPK bidrar derfor til å regulere fettsyreoksidasjon og kolesterolsyntese.
Glukose transportrediger
Insulin er et hormon som bidrar til å regulere glukosenivået i kroppen. Når blodsukkeret er høyt, frigjøres insulin Fra Øyene Langerhans. Insulin vil blant annet lette opptaket av glukose i celler via økt ekspresjon og translokasjon av glukosetransportør GLUT-4. Under treningsforhold er imidlertid blodsukkernivået ikke nødvendigvis høyt, og insulin er ikke nødvendigvis aktivert, men muskler er fortsatt i stand til å bringe inn glukose. AMPK synes å være ansvarlig delvis for denne treningsinducerte glukoseopptaket. Goodyear et al. observert at med trening ble konsentrasjonen AV GLUT-4 økt i plasmamembranen, men redusert i mikrosomale membraner, noe som tyder på at trening letter translokasjonen av vesikulær GLUT-4 til plasmamembranen. Mens akutt trening øker GLUT-4 translokasjon, vil utholdenhetstrening øke den totale mengden GLUT – 4 protein tilgjengelig. Det er vist at både elektrisk sammentrekning og aica ribonukleotid (AICAR) – behandling øker AMPK-aktivering, glukoseopptak og GLUT-4-translokasjon i perfusert rotte-hindlimb-muskel, og knytter treningsindusert glukoseopptak til AMPK. Kroniske aicar injeksjoner, som simulerer noen av effektene av utholdenhetstrening, øker også den totale mengden GLUT – 4 protein i muskelcellen.To proteiner er avgjørende for regulering AV GLUT – 4-ekspresjon på transkripsjonsnivå-myocyte enhancer factor 2 (MEF2) og GLUT4 enhancer factor (GEF). Mutasjoner I DNA-bindende regioner for en av disse proteinene resulterer i ablasjon av transgen GLUT-4 uttrykk. Disse resultatene førte til en studie i 2005 som viste AT AMPK direkte fosforylerer GEF, men DET ser ikke ut til å aktivere mef2 direkte. AICAR-behandling er imidlertid vist å øke transporten av begge proteinene inn i kjernen, samt øke bindingen av begge til GLUT-4 promoter-regionen.
Det er et annet protein involvert i karbohydratmetabolismen som er verdt å nevne sammen MED GLUT-4. Enzymet heksokinase fosforylerer et seks-karbon sukker, spesielt glukose, som er det første trinnet i glykolyse. Når glukose transporteres inn i cellen, fosforyleres det av heksokinase. Denne fosforyleringen holder glukose fra å forlate cellen, og ved å endre strukturen av glukose gjennom fosforylering, reduserer den konsentrasjonen av glukosemolekyler, og opprettholder en gradient for mer glukose som skal transporteres inn i cellen. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. Aicar-stimulering av AMPK øker cytokrom c og δ-aminolevulinatsyntase (ALAS), et hastighetsbegrensende enzym involvert i produksjonen av heme. Malat dehydrogenase og succinat dehydrogenase øker også, så vel som citratsyntaseaktivitet, hos rotter behandlet MED aicar injeksjoner. Omvendt, I LKB1 knockout-mus, er det nedgang i cytokrom c og citratsyntaseaktivitet, selv om musene er «trent» ved frivillig trening.
AMPK er nødvendig ved økt peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma coactivator-1α (PGC-1Α) uttrykk i skjelettmuskulatur som respons på kreatinmangel. PGC-1Α er en transkripsjonell regulator for gener involvert i fettsyreoksidasjon, glukoneogenese, og regnes som hovedregulator for mitokondriell biogenese.for å gjøre dette forbedrer den aktiviteten til transkripsjonsfaktorer som nukleær respiratorisk faktor 1 (NRF-1), myocyte enhancer faktor 2 (MEF2), vertscellefaktor (HCF) og andre. Det har også en positiv feedback loop, styrke sitt eget uttrykk. BÅDE mef2 og cAMP response element (CRE) er avgjørende for kontraksjonsindusert PGC-1α promoteraktivitet. LKB1 knockout-mus viser en reduksjon I PGC-1α, så vel som mitokondrielle proteiner.
Skjoldbruskhormonrediger
AMPK og skjoldbruskhormon regulerer noen lignende prosesser. Å vite disse likhetene, Winder Og Hardie et al. designet et eksperiment for å se OM AMPK ble påvirket av skjoldbruskhormon. De fant at ALLE UNDERENHETENE TIL AMPK ble økt i skjelettmuskulatur, spesielt i soleus og røde quadriceps, med skjoldbruskhormonbehandling. Det var også en økning i fosfo-ACC, en markør FOR AMPK-aktivitet.
Glukosesensorsystemerrediger
TAP AV AMPK har blitt rapportert å endre sensitiviteten til glukosesensorceller gjennom dårlig definerte mekanismer. Tap Av AMPKa2-underenheten i betaceller i bukspyttkjertelen og hypotalamiske nevroner reduserer sensitiviteten til disse cellene for endringer i ekstracellulær glukosekonsentrasjon. Eksponering av rotter for tilbakevendende anfall av insulinindusert hypoglykemi / glukopeni reduserer dessuten aktiveringen AV AMPK i hypothalamus, samtidig som den hemmer den kontregulatoriske responsen på hypoglykemi. Farmakologisk aktivering AV AMPK ved levering AV AMPK aktiverende legemiddel AICAR, direkte inn i hypothalamus kan øke motregulatorisk respons på hypoglykemi.
Lysosomal skade, inflammatoriske sykdommer og metforminEdit
AMPK rekrutteres til lysosomer og reguleres ved lysosomene via flere systemer av klinisk betydning. DETTE inkluderer AXIN-LKB1-komplekset, som virker som respons på glukosebegrensninger som fungerer uavhengig av AMP-sensing, som detekterer lav glukose som fravær av fruktose-1,6-bisfosfat via et dynamisk sett av interaksjoner mellom lysosomalt lokalisert V-atpase-aldolase i kontakt med endoplasmatisk retikulum lokalisert TRPV. Et ANDRE AMPK-kontrollsystem lokalisert til lysosomer avhenger Av Galektin-9-TAK1-systemet og ubiquitineringsresponser ved kontrollert av deubiquitinerende enzymer som USP9X som fører TIL AMPK-aktivering som respons på lysosomal skade, en tilstand som kan forekomme biokjemisk, fysisk via proteinaggregater som proteopatisk tau I Alzheimers sykdom, krystallinsk silika som forårsaker silikose, kolesterolkrystaller som forårsaker betennelse via nlrp3 inflammasom og ruptur av aterosklerotiske lesjoner, uratkrystaller forbundet med gikt, eller under mikrobiell invasjon som Mycobacterium tuberkulose eller koronavirus forårsaker SARS. Begge de ovennevnte lysosomalt lokaliserte systemene som styrer AMPK, aktiverer DET som svar på metformin, et allment foreskrevet anti-diabetc-legemiddel.
tumorsuppresjon og promotionrediger
NOEN bevis indikerer AT AMPK kan ha en rolle i tumorsuppresjon. Studier har funnet AT AMPK kan utøve de fleste, eller til og med alle, de tumorundertrykkende egenskapene til leverkinase B1 (LKB1). I tillegg fant studier hvor ampk-aktivatormetformin ble brukt til å behandle diabetes en sammenheng med redusert risiko for kreft sammenlignet med andre medisiner. Gen knockout og knockdown studier med mus fant at mus uten genet for å uttrykke AMPK hadde større risiko for å utvikle lymfomer, men da genet ble slått ut globalt i stedet for bare I B-celler, var det umulig å konkludere med AT AMP knockout hadde celle-autonome effekter i tumorprogenitorceller.I motsetning til DETTE har ENKELTE studier knyttet AMPK til en rolle som en tumorpromotor ved å beskytte kreftceller mot stress. Således, når kreftceller har dannet seg i en organisme, KAN AMPK bytte fra å beskytte mot kreft for å beskytte selve kreften. Studier har funnet ut at tumorceller MED AMPK knockout er mer utsatt for død av glukose sult eller ekstracellulær matriksavløsning, noe som kan indikere AT AMPK har en rolle i å forhindre disse to utfallene. Det er ingen direkte bevis for at inhibering AV AMPK ville være en effektiv kreftbehandling hos mennesker.