Angiogenese som terapeutisk målrediger
Angiogenese kan være et mål for å bekjempe sykdommer som hjertesykdom preget av enten dårlig vaskularisering eller unormal vaskulatur. Anvendelse av spesifikke forbindelser som kan hemme eller indusere dannelsen av nye blodkar i kroppen kan bidra til å bekjempe slike sykdommer. Tilstedeværelsen av blodkar der det ikke skal være noen, kan påvirke de mekaniske egenskapene til et vev, noe som øker sannsynligheten for svikt. Fraværet av blodkar i et reparerende eller på annen måte metabolisk aktivt vev kan hemme reparasjon eller andre viktige funksjoner. Flere sykdommer, som iskemiske kroniske sår, er et resultat av svikt eller utilstrekkelig blodkardannelse og kan behandles ved lokal utvidelse av blodkar, og dermed bringe nye næringsstoffer til stedet, noe som letter reparasjonen. Andre sykdommer, som aldersrelatert makuladegenerasjon, kan oppstå ved en lokal utvidelse av blodkar, som forstyrrer normale fysiologiske prosesser.Den moderne kliniske anvendelsen av prinsippet om angiogenese kan deles inn i to hovedområder: anti-angiogene terapier, som angiogen forskning begynte med, og pro-angiogene terapier. Mens anti-angiogene terapier blir ansatt for å bekjempe kreft og maligniteter, som krever en overflod av oksygen og næringsstoffer for å spre seg, utforskes pro-angiogene terapier som alternativer for å behandle hjerte-og karsykdommer, den første dødsårsaken i Den Vestlige verden. En av de første anvendelser av pro-angiogene metoder hos mennesker var en tysk studie ved hjelp av fibroblast vekstfaktor 1 (FGF-1) for behandling av koronarsykdom.når det gjelder virkningsmekanismen, kan proangiogene metoder differensieres i tre hovedkategorier: genterapi, rettet mot gener av interesse for amplifikasjon eller inhibering; proteinutskiftningsterapi, som primært manipulerer angiogene vekstfaktorer som FGF-1 ELLER vaskulær endotelial vekstfaktor, VEGF; og cellebaserte terapier, som involverer implantasjon av bestemte celletyper.
det er fortsatt alvorlige, uløste problemer knyttet til genterapi. Vanskeligheter inkluderer effektiv integrering av de terapeutiske gener i genomet av målceller, redusere risikoen for en uønsket immunrespons, potensiell toksisitet, immunogenisitet, inflammatoriske responser og onkogenese relatert til virale vektorer som brukes i implantering av gener og selve kompleksiteten av det genetiske grunnlaget for angiogenese. De vanligste lidelsene hos mennesker, som hjertesykdom, høyt blodtrykk, diabetes og Alzheimers sykdom, er mest sannsynlig forårsaket av de kombinerte effektene av variasjoner i mange gener, og dermed kan injeksjon av et enkelt gen ikke være signifikant gunstig i slike sykdommer.i motsetning bruker proangiogen proteinbehandling veldefinerte, nøyaktig strukturerte proteiner, med tidligere definerte optimale doser av det enkelte protein for sykdomstilstander, og med kjente biologiske effekter. På den annen side er et hinder for proteinterapi leveringsmåten. Orale, intravenøse, intra-arterielle eller intramuskulære måter for proteinadministrasjon er ikke alltid like effektive, da det terapeutiske proteinet kan metaboliseres eller fjernes før det kan komme inn i målvevet. Cellebaserte pro-angiogene terapier er fortsatt tidlige stadier av forskning, med mange åpne spørsmål om beste celletyper og doser å bruke.
tumor angiogenesedit
Kreftceller er celler som har mistet sin evne til å dele seg på en kontrollert måte. En ondartet svulst består av en populasjon av raskt delende og voksende kreftceller som gradvis påløper mutasjoner. Imidlertid trenger svulster en dedikert blodtilførsel for å gi oksygen og andre essensielle næringsstoffer de trenger for å vokse over en viss størrelse (vanligvis 1-2 mm3).
Svulster induserer blodkarvekst (angiogenese) ved å utskille ulike vekstfaktorer (F.EKS. VEGF) og proteiner. Vekstfaktorer som BFGF og VEGF kan indusere kapillær vekst i svulsten, som noen forskere mistenker tilførsel av nødvendige næringsstoffer, noe som muliggjør svulstutvidelse. I motsetning til normale blodkar, blir tumor blodkar utvidet med uregelmessig form. Andre klinikere mener at angiogenese virkelig fungerer som en avfallsvei, og tar bort de biologiske sluttproduktene som utskilles ved raskt å dele kreftceller. I begge tilfeller er angiogenese et nødvendig og nødvendig skritt for overgang fra en liten ufarlig klynge av celler, ofte sagt å være omtrent størrelsen på metallkulen på enden av en kulepenn, til en stor svulst. Angiogenese er også nødvendig for spredning av en svulst eller metastase. Enkeltkreftceller kan bryte seg bort fra en etablert solid tumor, gå inn i blodkaret og bli båret til et fjernt sted hvor de kan implantere og begynne veksten av en sekundær tumor. Bevis antyder nå at blodkaret i en gitt fast tumor kan faktisk være mosaikkfartøy, sammensatt av endotelceller og tumorceller. Denne mosaiciteten tillater betydelig utslipp av tumorceller i vaskulaturen, noe som muligens bidrar til utseendet av sirkulerende tumorceller i perifert blod hos pasienter med maligniteter. Den etterfølgende veksten av slike metastaser vil også kreve tilførsel av næringsstoffer og oksygen og en avfallshåndteringsvei.
Endotelceller har lenge vært ansett som genetisk mer stabile enn kreftceller. Denne genomiske stabiliteten gir en fordel for å målrette endotelceller ved hjelp av antiangiogen terapi, sammenlignet med kjemoterapi rettet mot kreftceller, som raskt muterer og oppnår medikamentresistens mot behandling. Av denne grunn antas endotelceller å være et ideelt mål for terapier rettet mot dem.
dannelse av tumorblodkar [rediger / rediger kilde]
mekanismen for dannelse av blodkar ved angiogenese initieres ved spontan deling av tumorceller på grunn av en mutasjon. Angiogene stimulatorer frigjøres deretter av tumorcellene. Disse reiser deretter til allerede etablerte, nærliggende blodkar og aktiverer deres endotelcellereceptorer. Dette induserer en frigjøring av proteolytiske enzymer fra vaskulaturen. Disse enzymene retter seg mot et bestemt punkt på blodkaret og forårsaker at en pore dannes. Dette er punktet hvor det nye blodkaret vil vokse fra. Årsaken til at tumorceller trenger blodtilførsel er at de ikke kan vokse mer enn 2-3 millimeter i diameter uten en etablert blodtilførsel som tilsvarer omtrent 50-100 celler.
Angiogenese for kardiovaskulær sykdom [rediger/rediger kilde] Angiogenese representerer et utmerket terapeutisk mål for behandling av kardiovaskulær sykdom. Det er en potent, fysiologisk prosess som ligger til grunn for den naturlige måten kroppene våre reagerer på en reduksjon av blodtilførselen til vitale organer, nemlig produksjon av nye sikkerhetsfartøy for å overvinne den iskemiske fornærmelsen. Et stort antall prekliniske studier har blitt utført med protein -, gen-og cellebaserte terapier i dyremodeller av hjerteiskemi, samt modeller av perifer arteriesykdom. Reproduserbare og troverdige suksesser i disse tidlige dyreforsøk førte til stor entusiasme at denne nye terapeutiske tilnærmingen raskt kunne oversettes til en klinisk fordel for millioner av pasienter i Den Vestlige verden som lider av disse lidelsene. Et tiår med klinisk testing av både gen – og proteinbaserte terapier designet for å stimulere angiogenese i underperfused vev og organer, har imidlertid ført fra en skuffelse til en annen. Selv om alle disse prekliniske avlesningene, som ga stort løfte om overgangen til angiogenesebehandling fra dyr til mennesker, var på en eller annen måte innlemmet i kliniske studier på tidlig stadium, HAR FDA hittil (2007) insistert på at det primære endepunktet for godkjenning av et angiogent middel må være en forbedring i treningsytelsen til behandlede pasienter.disse feilene foreslo at enten disse er feil molekylære mål for å indusere neovaskularisering, at de bare kan brukes effektivt hvis de formuleres og administreres riktig, eller at deres presentasjon i sammenheng med det generelle cellulære mikromiljøet kan spille en viktig rolle i deres nytte. Det kan være nødvendig å presentere disse proteinene på en måte som etterligner naturlige signalhendelser, inkludert konsentrasjonen, romlige og tidsmessige profiler, og deres samtidige eller sekvensielle presentasjon med andre hensiktsmessige faktorer.
Øvelserediger
Angiogenese er vanligvis forbundet med aerob trening og utholdenhetstrening. Mens arteriogenese produserer nettverksendringer som muliggjør en stor økning i mengden av total strømning i et nettverk, forårsaker angiogenese endringer som muliggjør større næringsstofflevering over en lang periode. Kapillærene er utformet for å gi maksimal næringseffektivitet, slik at en økning i antall kapillærer gjør at nettverket kan levere flere næringsstoffer på samme tid. Et større antall kapillærer tillater også større oksygenutveksling i nettverket. Dette er viktig for utholdenhetstrening, fordi det tillater en person å fortsette å trene i lengre tid. Imidlertid tyder ingen eksperimentelle bevis på at økt kapillaritet er nødvendig i utholdenhetstrening for å øke maksimal oksygentilførsel.
makuladegenerasjonrediger
OVEREKSPRESJON av VEGF fører til økt permeabilitet i blodkar i tillegg til stimulerende angiogenese. Ved våt makuladegenerasjon forårsaker VEGF spredning av kapillærer i netthinnen. Siden økningen i angiogenese også forårsaker ødem, lekker blod og andre retinale væsker inn i netthinnen, noe som forårsaker tap av syn. Anti-angiogene legemidler rettet MOT VEGF-veiene brukes nå med hell til å behandle denne typen makuladegenerasjon