Det som trengs for en hoste å utvise slim fra luftveiene

Hoste Er et av de vanligste symptomene for å søke medisinsk behandling (1, 2). Hvis hoste kommer til å forårsake så mye trøbbel, er det bedre verdt det, og det kliniske beviset er at det faktisk er det. Pasienter med nedsatt hoste på grunn av nevromuskulær sykdom eller postoperativ sedasjon har høy forekomst av atelektase og lungebetennelse på grunn av manglende utslipp fra luftveiene, og det er tegn på at en økt hostrefleks forbedrer helsen (3, 4). Chief blant luftveiene sekret er slim, og, I PNAS, Button et al. (5) analyser de biofysiske kravene til hoste for å skille adherent slim fra en luftveisvegg. Før du dykker inn i detaljene, er det verdt å vurdere hva som er kjent om biokjemien av slim og kreftene som genereres av hoste.Slim Er et viktig forsvar mot forstyrrelser fra omverdenen på våte epitelflater gjennom hele kroppen, inkludert øynene, luftveiene, mage-tarmkanalen og genitourinary tract. Dens betydning er avslørt når slimbarrieren virker i lidelser som tørre øyne eller inflammatorisk tarmsykdom. Slim er en bemerkelsesverdig og protesen substans, med egenskaper på grensen mellom en viskøs væske og et mykt elastisk fast stoff. Eiendommene gjenspeiler i hovedsak vekselvirkningene mellom mucinglykoproteiner (∼0,5% masse) og vann (∼98%) og salter (∼1%). Globulære proteiner er også til stede i normalt slim (∼0,5% av massen), men har ingen stor innvirkning på de fysiske egenskapene til slim med MINDRE DE og DNA er til stede i unormale mengder under patologiske prosesser (3). Mucins er svært store høyt glykosylerte molekyler, og regner med deres ivrige samspill med vann. Utskårne muciner polymeriserer i kjeder og nettverk som gir slim sin halvfaste konsistens. De fysiske egenskapene til slim er imidlertid svært avhengige av mucinkonsentrasjon, med fortynnet slim som virker som en væske og konsentrert slim som et fast stoff (6). Videre er fortynnet slim et utmerket smøremiddel, mens konsentrert slim er lim (7⇓ ⇓-10).

i lungene blir et lag av slim kontinuerlig drevet fra perifere til sentrale luftveier ved å slå av cilia på epitelceller som er spredt mellom sekretoriske celler i et mosaikkmønster (Fig. 1, Nedre Høyre). Inhalerte partikler og patogener lander på slimlaget og beveges av cilia opp i luftrøret, gjennom stemmene, og deretter svelges og ryddes av mage-tarmkanalen (Fig. 1, Øverst Til Høyre). Topologisk er lungen en blind sac, så uten klaring av partikler og patogener av et mobilt slimlag, vil disse materialene akkumulere. I kontrast er mage-tarmkanalen et åpent rør gjennom hvilket partikler og patogener passerer lett. Slimlaget genereres ved sekresjon av muciner fra overflateepitelceller(Fig. 1, Nederst Til Høyre) og submukosale kjertler (ikke illustrert). Ciliary beating er den primære mekanismen for clearance av slim, med hoste som en backup mekanisme når slim akkumuleres i luftveiene eller fester seg til luftveis vegger (3, 11).

Hoste har blitt studert grundig, så mekanismen og kreftene den genererer er velkjent (12). En hoste begynner med en rask inspirasjon for å fylle lungene med luft, etterfulgt av lukning av glottis, sammentrekning av ekspiratoriske muskler i brystet og magen for å generere et høyt intratorakalt trykk, og den plutselige åpningen av glottis å tvinge ut luft fra munnen. Under hosting kan intratoraktrykk nå 200 cmH2O, som begge gir drivkraften for luftstrøm (opptil 8 L / s) og smalker de sentrale luftveiene ved kompresjon (Fig . 1, Midt Til Høyre) for å maksimere hastigheten (opptil 28 000 cm/s eller 626 mi / h). Dette utviser sekreter fra luftveiene og inn i halsen (svelg) (Fig. 1, Venstre), hvor de kan enten svelges eller eksploderes. Det som har vært nesten helt ukjent til nå, er hvordan skjærkraften generert av hoste interagerer med adherent slim i luftveiene.

For å løse dette problemet, Button et al. (5) først utviklet en konseptuell modell hvorved adherent slim kunne skilles fra luftveismuren enten ved sammenhengende eller klebende svikt. Sammenhengende svikt innebærer brudd på det adherente slim ved fysisk å bryte muciner og andre polymerer i slimet, mens klebende svikt innebærer å separere det adherente slim fra glykoksyxen til de underliggende celleflatene (se figur 1 i ref. 5). Deretter satte de opp en peel-testing enhet for å måle kraften som kreves for å skille et vedheftende slimlag av et lag av luftveisepitelceller for å teste modellen. Dette systemet ble også brukt til å vurdere rollene til mucinkonsentrasjon og pH ved å bestemme styrken av slimbinding og adhesjon, og fant at effektene av mucinkonsentrasjon dominerte over pH innenfor fysiologiske områder av disse to parametrene. Sist vurderte de effektene av terapeutiske modaliteter som slimhydrering med saltoppløsning, mucin polymerlysis med et reduksjonsmiddel for å bryte disulfidbindinger og redusere kohesjon og adhesjon med et overflateaktivt middel. Hver av disse modalitetene ga fordeler når de ble brukt alene, og kombinasjonen av hydrering og mucinlysis var spesielt effektiv.det mobile slimlaget er et viktig forsvar for pattedyrslunger, som vist ved musens død fra infeksjon, betennelse og obstruksjon når det store utskillede luftveismucin, Muc5b, slettes (13). Betydningen av dette forsvaret for menneskers helse er fremhevet av det faktum at EN overuttrykkende ALLEL AV MUC5B har blitt så sterkt valgt at den er tilstede i 20% av hvite (14), som ligner allelfrekvensen av seglhemoglobin i områder med hyperendemisk malaria. Også i likhet med seglhemoglobin, kommer beskyttelsen til en pris fordi MUC5B-overuttrykkende allel er den viktigste risikofaktoren for idiopatisk lungefibrose sent i livet, sannsynligvis som følge av epithelial stamfar uttømming forårsaket av proteostasespenningen ved å produsere høye nivåer av dette store og komplekse molekylet (14, 15).Langt mer vanlig enn problemene SOM MUC5B hyperexpression forårsaker i lungefibrose er de sentrale rollene som slim dysfunksjon spiller i obstruktiv sykdommer i luftveiene som astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL) og cystisk fibrose (CF). Ved astma skyldes slimdysfunksjon for det meste hyperproduksjon av det andre utskillede luftveis mucin, MUC5AC, sammen med unormal tilstedeværelse av plasmaproteiner, begge som følge av betennelse som en del av avvikende patogenforsvar (16). Ved cf skyldes slimdysfunksjon utilstrekkelig transport av klorid og bikarbonat til luftveislumen for å gi tilstrekkelig hydrering og utvidelse av mucin (17). Ved KOLS skyldes slimdysfunksjon en kombinasjon av mekanismene som opererer i astma og CF, samt ciliær dysfunksjon, alle indusert av sigarettrøyk (3). I disse forstyrrelsene akkumuleres slim både i store sentrale luftveier og plugger små perifere luftveier. Akkumulert slim i sentrale luftveier ryddes relativt effektivt ved hoste fordi luftstrømmen på det nivået er høy og slim ikke er så konsentrert som i perifere luftveisplugger. Men i små luftveier, luftstrømmen under hoste smalner av perifert, og konsentrert slim blir påvirket. En radiografisk avbildningsstudie hos personer med astma har vist at perifere luftveis slimplugger vedvarer i årevis (18). Airways av middels størrelse og avstand fra luftrøret er der arbeidet som For Button et al. (5) vil trolig ha den største effekten. Den forsiktige definisjonen av krefter som er involvert i å fjerne slim som er festet til luftveisveggene ved hoste, kombinert med analyse av samspillet mellom nye slimterapier med disse kreftene, vil tillate oss å utlede fordelene med den komplekse biologiske forsvarsmekanismen som er slimklarering, samtidig som de negative effektene av slimdysfunksjon minimeres (19).