Doxycycline-Doryx
Doxycycline er for tiden den mest brukte tetracyklin og regnes som Et viktig stoff Av Verdens Helseorganisasjon. Selv om noen tetracykliner har blitt syntetisert kjemisk, er de ikke generelt tilgjengelige i kommersielle mengder.
Industriell tilnærming til fremstilling av doksycyklin er basert på kjemiske modifikasjoner av fermenteringstracykliner-oksytetracyklin (30.2.2) eller metacyklin (30.2.5). Oksytetracyklin (30,2.2) er et viktig utgangsmateriale for doxycyklinproduksjon.En av de første tilnærmingene er hydrogenering av oksytetracyklin (30.2.2) over en 5% Rh/C katalysator for å produsere ønsket doksycyklin (30.2.8) (Skjema 30.1.).
en annen tilnærming kom med observasjonen at interaksjonen av oksytetracyklin med N-klorosuccinimid i et løsningsmiddel som 1,2-dimetoksyetan resulterer i dannelsen av 11α-klortetracyklin-6,12-hemiketal(30.2.9), som ved dehydrering med flytende hydrogenfluorid produserte 6-metylen-11α-klortracyklin (30.2.11). Det dehalogeneres lett under milde forhold ved bruk av natriumhydrosulfitt til metacyklin (30.2.5).En annen måte for fremstilling av metacyklin består i å tilsette pyridin-SO3-kompleks til oksytetracyklin (30.2.2), som produserer 5-oksytetracyklin 6,12-hemiketal-12-svovelsyreester (30.2.10), som på opparbeidelse med flytende hf produserte ønsket metacyklin (30.2.5) . HF kan erstattes av andre dehydrerende syrer. Det oppnådde metacyklinet reagerer med merkaptaner, spesielt med benzen tiol for å produsere addukt (30.2.12), som ved reduksjon På Raney-Ni katalysator ga ønsket doksycyklin (30.2.8) (Se Skjema 30.1.).
Skjema 30.1. Syntese av doxycyklin.
til fremstilling av doksycyklin og andre α-6-deoksytetracykliner, direkte katalytisk hydrogenering av tilsvarende 6-metylenformidlere (30.2.9)og (30.2 .10) ble beskrevet, hvor det ble vist at reduksjon av 6-metylen-11a-klorderivater av tetracykliner med rh-katalysatorer ga høye utbytter og ikke angrep 7-halo-gruppen, Mens Pd dehalogenerte 7-posisjonen (se Skjema 30.1 .).
Etterfølgende innsats har vært rettet mot utvikling av synteser for å produsere 6-deoksytetracykliner i større utbytter og med større stereoselektivitet for dannelse av de ønskede α epimerer. Bruken av andre edelmetall-eller edelmetallsaltblandinger som heterogene hydrogeneringskatalysatorer i produksjonen av doxycyklin har også blitt avslørt . Bruk av rhodiumklorid/trifenylfosfin (Wilkinsons katalysator) og lignende komplekser som homogene, stereospesifikke hydrogeneringskatalysatorer i produksjonen av doksysyklin og andre α – 6-deoksy-5-oksytetracykliner har blitt diskutert .tetracyklinene, som er konstruert av fire lineært smeltede seksledede ringer med høy tetthet av polare funksjonelle grupper og stereokjemisk kompleksitet, har vært en stor utfordring for organiske kjemikere, som har rettet mye forskning vekt mot total syntese av tetracykliner.
oppgaven blir ekstremt vanskelig å gjøre, med tanke på kjemisk følsomhet av disse molekylene, deres labilitet i sure og basiske medier.
den første totale 22-trinns syntese av racemisk 6-des-metyl-6-deoksytetracyklin med et samlet utbytte på 0.003% ble rapportert i 1962 av legendariske Woodward og kolleger . Den første enantioselektive syntesen av (-)-tetracyklin i 34 trinn ble rapportert Av Tatsuda og kolleger med et 0,002% samlet utbytte . Andre tilnærminger til syntesen av tetracyklin ble demonstrert Av Shemyakin, Muxfeldt (22 trinn, 0,06% utbytte), Stork Og Myers . Den tidlige kjemien av tetracykliner har blitt vurdert .Myers-syntesen av doksycyklin (30.2.8) startet med helcelle mikrobiell hydroksylering av benzosyre (30.2.13) ved hjelp Av en mutantstamme Av a. eutrophus B9, som produserte diol (30.2.14) med større enn 95% enantiomer overskudd og 79% utbytte. Epoksidering av det oppnådde produktet med m-kloroperbenzosyre ga epoksidet (30.2.15), forestring derav med trimetylsilyldiazometan, etterfulgt av bis-silylering og samtidig epoksydisomerisering i nærvær av tert-butyldimetylsilyltrifluormetanesulfonat som ga epoksyesteren (30.2.16).
organolithiumreagenset oppnådd fra 3-benzyloxy-5-dimetylaminometylisoksazol (30.2.17) og n-butyllithium ble reagert med oppnådd epoksyester (30.2.16) og dannet ketonet (30.2.18).
et av a-nøkkeltrinnene i denne syntesen-er syklisering oppnådd ved oppvarming av ketonet (30.2.18) med litiumtriflat ved 60°C, etterfulgt av selektiv fjerning av allylsilyletergruppen med trifluoreddiksyre, som produserte forbindelsen (30.2.19). Det antas at disse transformasjoner innebære innledende SN-prime åpning av allylic epoxide Av N, n-dimetylaminogruppen, med tilsvarende ylide dannelse etterfulgt av-sigmatropic omorganisering, en prosess som minner Om Sommelet-Hauser omorganisering.
det neste trinnet inkluderte erstatning av den sekundære allylhydroksylgruppen (30.2.19) med en tiofenylgruppe med netto stereokjemisk retensjon. Til dette formål ble trifenylfosfin og karbontetrabromid tilsatt til en oppløsning av allylalkoholen i acetonitril. Det resulterende allyliske bromid ble reagert med benzenetiol i nærvær av trietylamin for å produsere den ønskede allyliske tioleter (30.2.20). Diastereoselektiv sulfoksidasjon med en chiral oksidant (- ) – oksaziridin (30.2.21) ga allylsulfoksid (30.2.22), som gjennomgikk en 2,3-sigmatropisk Mislow-Evans omlegging ved bruk av standard reagens-trimetylfosfitt i metanol. Denne reaksjonen ga en ny allylisk alkohol (30.2.23).
etter beskyttelse av hydroksylgruppen i oppnådd alkohol (30.2.23) med benzylkloroformat, ble tert-butyldimetylsilylgruppen i syntetisert (30.2.24) fjernet ved bruk av tetrabutylammoniumfluorid i eddiksyre for å produsere diol (30.2.25). Produktet ble oksidert med 2-jodoksybenzoesyre i dimetylsulfoksid for å produsere (30.2.26). Den gjenværende hydroksylgruppen ble igjen beskyttet med tert-butyldimetylsilyltrifluormetanesulfonat, og den oppnådde forbindelsen (30.2.27) ble kombinert med Boc-beskyttet litiumfenyl 2-etyl-6-hydroksybenzoat (30.2.28) i nærvær AV N,N,N’N’ – tetrametyletylendiamin.
det tetracykliske koblingsproduktet Av Michael-Claisen cyclisation (30.2.29) ble isolert kromatografisk som en enkelt diastereomer. Etter deproteksjon av hydroksylgruppene MED hf-acetonitriloppløsning, forbindelsen (30.2.30) gjennomgikk en etterfølgende endelig reduktiv deproteksjon ved bruk av hydrogen på palladiumkatalysator, som produserte ønsket doksycyklin (30.2.8) (Skjema 30.2.).
Skjema 30.2. Myers syntese av doxycyklin.
disse syntetiske sekvensene tillater fremstilling av 5 til 20 mg mengder forskjellige tetracyklinanaloger.Selv om mange tetracyklin-antibiotika hadde blitt syntetisert kjemisk, er de ikke generelt tilgjengelige i kommersielle mengder.Doxycyklin Er for tiden den mest brukte tetracyklin og regnes som Et viktig stoff Av Verdens Helseorganisasjon og har blitt brukt i medisin i mer enn 40 år. Det har en rekke anvendelser på vanlige luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner, men også blant atypiske infeksjoner, som malaria, rickettsialinfeksjoner, leptospirose, brucellose og noen av bioterroristmidlene, inkludert miltbrann Cytostatisk og cytotoksisk aktivitet som vist mot cellelinjer av forskjellig tumoropprinnelse. Det er et godt tolerert stoff som er bakteriostatisk og som vanligvis gis i en dose på 100 mg daglig eller to ganger daglig. Det absorberes godt og har generelt god vevspenetrasjon. Serumhalveringstiden er 18 til 22 timer, avhengig av dosering. Store bivirkninger er gastrointestinale og dermatologiske, og det er generelt kontraindisert i graviditet eller barndom .