Folinsyre

Kolorektal kreft

effekten av levamisol er studert i flere studier av pasienter med kolorektal karsinom . I en fase III studie ble 5-fluorouracil alene sammenlignet med 5-fluorouracil med levamisol og 5-fluorouracil med leverbestråling hos pasienter med gjenværende, ikke-målbare intra-abdominale metastaser etter reseksjon av kolorektalt karsinom . Bivirkningene var som forventet, og det var ingen forskjeller mellom noen av behandlingene. De viktigste bivirkningene var hematologiske og gastrointestinale. Analysen av livstruende bivirkninger viste imidlertid noen små forskjeller: det var færre enn forventet i gruppen som fikk 5-fluorouracil alene, og flere enn forventet i gruppen som fikk 5-fluorouracil pluss leverbestråling. Det var ingen behandlingsfordel for noen av kombinasjonene over 5-fluorouracil alene.Levamisol kombinert med 5-fluorouracil i adjuvant behandling av resektert kolonkreft har blitt studert i en prospektiv, randomisert studie hvor 891 pasienter ble randomisert til enten intensiv fluorouracil + leukovorin kombinert med levamisol, eller et standardregime med fluorouracil + levamisol . Pasientene ble deretter randomisert til å motta enten 6 eller 12 måneders behandling. Standard fluorouracil + levamisol var ikke like effektivt som fluorouracil + levamisol + leukovorin, og behandling i 12 måneder var ikke bedre enn behandling i 6 måneder. Dessverre var det ingen behandlingsarm med kun fluorouracil + leucovorin, som allment anses å være behandling av valg. Alvorlige bivirkninger grad 3-4 var hyppigere i behandlingsgruppene med tre legemidler, og besto av diare (13 versus 3 pasienter i 6-måneders gruppene, 17 versus 7 i 12-måneders gruppene) og stomatitt(10 versus 3 i 6-måneders gruppene, 11 versus 6 i 12-måneders gruppene). Leukopeni forekom hyppigere i standardbehandlingsgruppene (10 mot 18, hvorav en døde, i 6-måneders gruppene, og 13 pasienter, hvorav en døde, mot 14, hvorav en døde). Det var fire behandlingsrelaterte dødsfall.

i en annen studie ble kombinert intravenøs og intraperitoneal fluorouracil + leukovorin sammenlignet med standardbehandling med fluorouracil + levamisol hos 241 pasienter med resektert stadium 3 eller høyrisiko stadium 2 kolonkreft . I den kombinerte behandlingsgruppen var det et økt sykdomsfritt intervall, en estimert 43% reduksjon i dødsraten og en reduksjon i lokal tumorrepetisjon. Bivirkninger var relativt mindre vanlige og ble generelt vurdert som milde til moderate; de var litt mer vanlige hos de som ble behandlet med fluorouracil + levamisol, og besto av kvalme og oppkast (18% versus 14%), diare (16% versus 10%), mukositt (17% versus 12%), granulocytopeni (29% versus 23%) og trombocytopeni (5% versus 3%). Fire tilfeller av uspesifisert toksisitet i nervesystemet ble observert hos de som fikk fluorouracil pluss levamisol. Det var magesmerter under eller kort tid etter intraperitoneal legemiddeladministrasjon hos 19% av pasientene. 53% av pasientene som fikk fluorouracil pluss levamisol og 56% av pasientene som fikk fluorouracil pluss leukovorin hadde milde til moderate bivirkninger. Alvorlige reaksjoner som krevde 20% dosereduksjon av fluorouracil, var mer vanlige i fluorouracil pluss levamisol-armen (13% versus 3%). Det var ingen dødsfall. Dessverre ble ingen pasienter i denne studien behandlet med kun fluorouracil + leucovorin intravenøst.

det er sannsynlig at de fleste av disse rapporterte bivirkningene, selv om de kanskje forsterkes av levamisol, bortsett fra toksisiteten i nervesystemet hos noen få individer, var forårsaket av fluorouracil. Dette er ytterligere understreket ved en dosefinningsstudie for å bestemme maksimal tolerert dose av levamisol ved behandling av tykktarmskreft hos 38 pasienter med avansert ikke-resektabel tykktarmskreft, behandlet med fluorouracil 450 mg / m2 ved rask intravenøs infusjon i 5 dager . Levamisol ble gitt oralt tre ganger daglig i 5 dager hver 5. uke til sykdomsprogresjon. De viktigste dosebegrensende toksiske effektene var kvalme og oppkast og en ubehagelig metallisk smak. Dosen som ble brukt var omtrent fem ganger den totale mengden levamisol gitt i standard fluorouracil pluss levamisol regime. Levamisol økte gastrointestinal toksisitet av fluorouracil, med anoreksi, kvalme, oppkast og sporadisk diare, men forsterket ikke benmargssuppresjon forbundet med fluorouracil. Økning av levamisoldosen til 150 mg / m2 tds i 5 dager resulterte i signifikant toksisitet i nervesystemet, med forvirring, svimmelhet og kraftig oppkast. Ingen av pasientene behandlet med denne dosen var i stand til å fullføre kurset.

det var små økninger i sykdomsfritt intervall og total overlevelse til fordel for fluorouracil + leukovorin, men av borderline statistisk signifikans. Informasjon om toksisitet ble oppnådd hos 98% av pasientene. Atten døde under kjemoterapi, fire i fluorouracil pluss leukovorin gruppen, tre i fluorouracil pluss levamisol gruppen, og 11 i fluorouracil pluss leukovorin og levamisol gruppen. Toksisitet grad 3-4 ble rapportert likt i de tre gruppene: fluorouracil + leukovorin 35%, fluorouracil + leukovorin og levamisol 36% og fluorouracil + levamisol 28%. De besto hovedsakelig av bivirkninger som tilskrives fluorouracil, som diare, oppkast og stomatitt. Hematologisk toksisitet var minimal (mindre enn 2% i grad 3-4) og ikke signifikant forskjellig på tvers av gruppene. Nevrotoksisitet var sjelden. Ataksi var den hyppigste nevrologiske lidelsen hos 2% av pasientene som fikk fluorouracil pluss levamisol og hos 1% av pasientene i de to andre gruppene kombinert.

KVASAR var en studie av effekten av en høyere dose leukovorin eller tillegg av levamisol til 5-fluorouracil og leukovorin på overlevelse hos 4927 pasienter med kolorektalkreft uten tegn på gjenværende sykdom etter reseksjon . Høydose leukovorin var ikke forbundet med overlevelse eller residiv sammenlignet med lavdose leukovorin. Tillegg av levamisol hadde ingen tilsynelatende overlevelsesgevinst sammenlignet med placebo, med litt flere dødsfall hos pasienter som fikk levamisol enn placebo. Tumor tilbakefall var også høyere hos de som tok levamisol. Dermatologiske bivirkninger var signifikant hyppigere hos de som tok levamisol sammenlignet med placebo.

hos 680 pasienter med kurativt resektert stadium III kolonkreft, var adjuvant behandling med 5-fluorouracil + leukovorin signifikant mer effektiv enn 5-fluorouracil + levamisol for å redusere tilbakefall av svulster og forbedre overlevelsen . Det var færre bivirkninger hos de som fikk 5-fluorouracil + levamisol sammenlignet med 5-fluorouracil + leukovorin (820 versus 1190); forskjellen skyldtes hovedsakelig gastrointestinal toksisitet. Bare noen få pasienter utviklet grad 3 eller grad 4 bivirkninger. Det var ingen behandlingsrelaterte dødsfall i noen av gruppene.Gastrointestinal Intergruppe har studert postoperativ adjuvant kjemoterapi og strålebehandling hos 1659 pasienter Med T3 / 4 og lymfeknutepositiv endetarmskreft etter potensielt kurativ kirurgi for å prøve å forbedre kjemoterapi og for å fastslå risiko for systemisk og lokal svikt . Det var ingen fordel for regimer som inneholdt leukovorin eller levamisol i forhold til bolus 5-fluorouracil alene ved adjuvant behandling av rektalkreft i kombinasjon med bestråling. Lokale og fjerne residivrater var fortsatt høye, spesielt Hos T3-og t4-lymfeknutepositive pasienter, selv med full adjuvant kjemoradieringsterapi.

i en multisenter, fase 3, randomisert sammenligning av fluorouracil + levamisol (n = 92) versus fluorouracil alene (n = 93) hos 185 pasienter MED stadium III kolonkreft ble det relative bidraget av levamisol (50 mg tds i 3 påfølgende dager, gjentatt hver 2 .uke i 1 år) etablert. Etter en median oppfølgingstid på 48 måneder hadde 80 pasienter tilbakevendende sykdom (40 i hver arm) og det var ingen fordeler med hensyn til sykdomsfri overlevelse og total overlevelse for fluorouracil + levamisol. Leukopeni (18% versus 4,3%) og levertoksisitet (16% versus 4,4%) var imidlertid hyppigere hos pasienter som fikk fluorouracil + levamisol sammenlignet med fluorouracil alene, mens andre bivirkninger var likt fordelt mellom begge behandlingsarmene. Noen pasienter hadde nevrologiske symptomer, som bestod av stemningsendrende effekter og invalidiserende cerebellær ataksi, tilskrevet behandling med levamisol. De avtok da behandlingen ble trukket tilbake.

i en randomisert studie med 218 pasienter MED stadium II–III resektabel rektal kreft, har adjuvant postoperativ strålebehandling blitt sammenlignet med sekvensiell strålebehandling og kjemoterapi med fluorouracil + levamisol . Overholdelse av kjemoterapi hos pasienter som gjennomgår sekvensiell strålebehandling og kjemoterapi var dårlig; 32% av pasientene måtte stoppe kjemoterapi på grunn av alvorlig toksisitet, hovedsakelig gastrointestinal. Forfatterne konkluderte med at fluorouracil + levamisol ikke er effektivt hos pasienter med resektert rektal kreft.