Abstrakt
Bakgrunn Og Mål. Serumimmunoglobuliner øker ofte hos pasienter med kronisk leversykdom, men lite er kjent om serumimmunoglobulins rolle og deres korrelasjoner med interleukin – 27 (IL-27) hos pasienter med HBV-relatert akutt-på-kronisk leversvikt (HBV-ACLF). Denne studien var rettet mot å bestemme rollen av serumimmunoglobulin (IgG, Iga Og IgM) nivåer og deres foreninger MED IL-27 hos ikke-cirrhotiske pasienter med HBV-ACLF. Metoder. Prøver ble vurdert fra tretti pasienter MED HBV-ACLF, tjuefire pasienter med kronisk hepatitt b (CHB) og atten normale kontroller. Alvorlighetsgraden AV HBV-ACLF ble evaluert. Serum IL-27-nivåer ble undersøkt ved enzymbundet immunosorbentanalyse. Immunoglobulinnivåer ble vurdert ved bruk av immunoturbidimetrisk analyse. Korrelasjoner mellom immunglobulinnivåer OG IL-27 ble analysert. Roc-kurver (Receiver operating characteristic) ble brukt til å forutsi 3-måneders dødelighet. Resultat. 25 (83,3%) HBV-ACLF-pasienter hadde forhøyede igg-nivåer i serum (>1 ULN), 14 (46,7%) pasienter hadde forhøyet IgA, og 15 (50%) hadde forhøyet IgM. IgG -, IgA-og IgM-nivåene var høyere hos HBV-ACLF-pasienter enn HOS CHB-pasienter og normale kontroller. Videre Var IgG -, IgA-og IgM-nivåene positivt korrelert med Tbil-nivåer, men negativt korrelert med protrombintidsaktivitet (PTA) – nivåer. I tillegg Var IgG-nivåene signifikant økt hos ikke-overlevende pasienter enn hos overlevende HBV-ACLF-pasienter () og positivt korrelert med MELD score (, ). IgG-nivåene var også positivt korrelert MED IL-27-nivåene hos HBV-ACLF-pasienter (,). VIDERE viste ROC-kurven At IgG-nivåer kunne forutsi 3-måneders dødelighet hos HBV-ACLF-pasienter(området under ROC-kurven: 0,752). Konklusjon. Våre funn viste at serumimmunoglobuliner fortrinnsvis var forhøyet hos HBV-ACLF-pasienter. IgG-nivåene var positivt korrelert MED IL-27 og kan forutsi prognose hos HBV-ACLF-pasienter.
1. Innledning
Akutt-on-kronisk leversvikt (ACLF) er et dramatisk klinisk syndrom karakterisert ved plutselig tap av leverceller som fører til multiorgansvikt hos pasienter med eksisterende kroniske leversykdommer . Den ledende årsaken TIL ACLF I Kina er kronisk HBV-infeksjon, mens det ofte er et resultat av alkoholisk cirrhose i vestlige land . En uklar patogenese av HBV-ACLF og mangel på effektive behandlingsalternativer resulterer i en ekstremt høy dødelighet. Vesentlig bevis indikerer at immunitetsmediert betennelse spiller en viktig rolle i HBV-ACLF. Spesielt gir forskjellige armer av de medfødte og adaptive immunceller kritiske bidrag til utvikling og progresjon AV HBV-ACLF .Klassisk referert til som kjernedel av humoral immunitet, har immunglobuliner vist seg å spille nøkkelroller i flere typer leversykdommer. Serumimmunglobuliner er ofte forhøyet hos pasienter med kronisk leversykdom og cirrhose . I tillegg observeres karakteristiske økningsmønstre i serumimmunoglobuliner ved spesifikke leversykdommer som forhøyet immunglobulin G (IgG) ved autoimmun hepatitt, forhøyet immunglobulin A (IgA) ved alkoholisk leversykdom og forhøyet immunglobulin M (IgM) ved primær biliær kolangitt (PBC), som kan brukes for å hjelpe diagnosen i klinisk praksis . Disse bevisene knytter sterkt immunoglobuliner til immunmediert leverskade. Det har imidlertid vært mindre informasjon om immunglobulins rolle hos pasienter med HBV-ACLF.
Interleukin-27 (IL-27) er et relativt nytt cytokin som tilhører IL-12-familien. IL-27 er et heterodimerisk cytokin sammensatt Av epstein-Barr-virusindusert gen 3 (EBI3) OG IL-27P28, som engasjerer en reseptor sammensatt av gp130 OG IL-27RA som aktiverer JAK-STAT og MAPK signalveier . IL-27 har både proinflammatoriske og antiinflammatoriske egenskaper som virker på ulike typer celler avhengig av konteksten . De fleste studier fokuserer hovedsakelig EFFEKTEN AV IL-27 på T-celler. IL-27 har også vist seg å regulere ekspresjonen av immunglobuliner Av B-celler. FLERE nyere rapporter viste AT IL-27 kan indusere Produksjon Av IgG1 Av B-celler og støtte antistoffdrevet autoimmun sykdom . En annen rapport viste imidlertid AT IL-27 direkte kan hemme veksten av leukemiske b-celler . Hittil er mindre kjent om korrelasjonene MELLOM IL-27 nivåer og ekspresjon av immunglobuliner hos pasienter med HBV-ACLF.
en viktig rapport som registrerte pasienter med HBV-assosiert akutt leversvikt (HBV-ALF) viste tydelig at massiv akkumulering av plasmaceller som utskiller IgG og IgM ble funnet i levervevet . I lys av de lignende patogene mekanismene MELLOM HBV-ALF og HBV-ACLF, antydet vi at serumimmunoglobuliner kunne være forhøyede hos pasienter med HBV-ACLF, og at høyere nivåer kan indikere det ugunstige utfallet. Derfor, i denne studien, var vårt mål å bestemme rollen av serumimmunoglobulinnivåer (IgG, Iga og IgM) og deres korrelasjoner MED IL-27 hos ikke-cirrhotiske pasienter med HBV-ACLF.
2. Pasienter og Metoder
2.1. Studiedesign og Pasienter
denne studien brukte kliniske data og serumprøver fra vår prospektive studie som undersøkte patogenesen til HBV-ACLF-pasienter. Kort, tretti HBV-ACLF pasienter innlagt på vår avdeling mellom juni 2009 Og Mai 2010 ble registrert. Inklusjonskriteriet var basert på publiserte arbeider og klinisk praksis retningslinje. Voksne noncirrhotic pasienter MED HBV-ACLF som var villige til å delta og samtykket til studien ble inkludert basert på tidligere beskrevne inklusjonskriterier . Eksklusjonskriteriene var følgende: (1) bevis på andre leversykdommer, inkludert autoimmune leversykdommer( autoimmun hepatitt og PBC), Wilsons sykdom eller kreft; (2) koinfeksjon med annet hepatittvirus eller HIV-virus; (3) behandling med kunstig leverstøtte eller immunmodulerende legemidler; (4) historie med alkohol-eller narkotikamisbruk; og (5) registreringer av nyre -, hjerte -, lunge-eller revmatiske sykdommer og gravide kvinner. Cirrhosis ble klinisk diagnostisert når en liten og nodulær lever ble funnet på bildebehandlingstester før innmelding . Hver pasient ble behandlet med støttende intern behandling. Alle HBV-ACLF-pasienter ble fulgt opp i minst 6 måneder. Det kliniske utfallet ble registrert som overlevende eller ikke-overlevende. Tjuefire pasienter med kronisk hepatitt b (CHB) og atten normale kontroller (NC) fra vårt sykehus i samme periode ble rekruttert som kontroller. CHB ble diagnostisert basert på tidligere beskrevne kriterier . Klinisk vurdering ble utført ved opptak før behandling. Perifert blod ble samlet ved opptak; serum ble separert og lagret ved -80°C til det ble analysert. Studien ble gjennomført i Samsvar med Helsinkideklarasjonen, og protokollen ble vurdert og godkjent av sykehusets etikkutvalg. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker før studien.
2.2. Analyse Av Uttrykket Av IgG, Iga og IgM
Human IgG, Iga og IgM kvantitasjonssett ble kjøpt fra Roche Diagnostics (Indianapolis, IN, USA). Serumkonsentrasjoner Av IgG, Iga og IgM ble analysert ved hjelp av immunoturbidimetrisk analyse gjennom en autoanalyzer (TBA-30FR Toshiba, Tokyo, Japan) i henhold til produsentens retningslinjer. Alle verdier ble sammenlignet med normalområdene som ble rapportert som 8-16 g / L For IgG, 0,7-3,3 g / L for Iga og 0,5-2,2 g/L For IgM.
2.3. Analyse AV IL-27 Nivåer ved Enzymbundet Immunosorbentanalyse
Serum IL-27 konsentrasjoner ble kvantifisert ved sandwich enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA) ved bruk av kommersielle sett (BioLegend, San Diego, CA, USA) i henhold til produsentens protokoll. Serum IL-27-nivåer ble kvantifisert ved bruk av standardprøver med kjente cytokinkonsentrasjoner gitt av produsenten og uttrykt som pg / mL. Deteksjonsfølsomheten var 11 pg / mL.
2.4. Virologisk Vurdering og Lever Biokjemiske Analyser
Serum hbv markører, inkludert hepatitt B s antigen (HBsAg), hepatitt b e antigen (HBeAg), hepatitt b e antistoff (HBeAb), og hepatitt b c antistoff (HBcAb), ble bestemt ved Hjelp Av Elecsys system (Hoffmann-La Roche, Basel, Sveits). HBV-DNA-nivåer ble kvantitativt ved Sanntids Kvantitativ PCR ved BRUK AV ABI7300 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Grensen for deteksjon AV HBV-DNA var 100 IE / mL. Lever biokjemiske analyser ble kvantitert ved hjelp av en autoanalyzer (TBA-30FR Toshiba, Tokyo, Japan). Protrombintidsaktivitet (PTA) ble målt ved hjelp av en automatisk hemostase / tromboseanalysator (STA Compact, Holliston, MA, USA).
2.5. Vurdering av Komplikasjoner og Alvorlighetsgrad
Komplett medisinsk historie, fysiske undersøkelser og laboratorieparametere ble vurdert for ALLE HBV-ACLF-pasienter. Komplikasjoner (inkludert spontan bakteriell peritonitt, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom og øvre gastrointestinal blødning) ble nøye overvåket og diagnostisert basert på våre tidligere beskrevne standarder . MODEL FOR END-stage liver disease (MELD) score og MELD-Na score ble brukt til å vurdere alvorlighetsgraden av sykdommen og beregnet som tidligere beskrevet . Hvis natriumverdien var under 125 mmol/L, ble den satt til 125 mmol / L, og hvis verdien var over 140 mmol / L, ble den justert til 140 mmol / L. videre ble Den nylig utviklede Chronic Liver Failure Consortium (CLIF-C) ACLF score for klassifisering og prognostisk vurdering av ACLF-pasienter også brukt for å evaluere sykdommens alvorlighetsgrad . CLIF – C ACLF score ble beregnet som følger:.
2.6. Statistisk Analyse
Data ble analysert VED HJELP AV spss versjon 20.0 programvare (IBM Corporation, Armonk, NY, USA )og uttrykt som frekvenser, medianer, og områder eller som. Forskjeller i variabler ble analysert VED HJELP AV ANOVA og Student-tester (for normalfordelte data) eller Kruskal-Wallis og Mann-Whitney tester (for ikke-normalfordelte data). Kategoriske data ble analysert ved Hjelp Av Chi-kvadrat-testen og Fishers eksakte test. Korrelasjonsanalyse ble evaluert Av Pearson eller Spearman-testen. Roc-kurver (Receiver operating characteristic) ble brukt til å forutsi 3-måneders dødelighet. Sammenligninger AV ROC kurver ble utført ved Hjelp Av DeLong test. En tosidig ble ansett som statistisk signifikant.
3. Resultater
3.1. Karakteristika for Pasienter
karakteristikkene FOR HBV-ACLF, CHB og normale kontroller er presentert I Tabell 1. Det var ingen signifikante forskjeller mellom de tre gruppene for alder () eller kjønnsforhold (). Videre ble det ikke funnet noen statistisk signifikant forskjell mellom CHB-og HBV-ACLF-gruppene med hensyn til tilstedeværelsen Av HBeAg ().
3.2. Serumnivåene Av IgG, IgA Og IgM Økte Hos HBV-ACLF-Pasienter Uavhengig Av Tilstedeværelsen av hbeag
3,3. Økte Serum IgG -, IgA-Og IgM-Nivåer Var Nært Forbundet Med Leverskade hos HBV-Infiserte Pasienter
3,4. IgG-Nivåer Var Nært Forbundet Med Klinisk Utfall hos HBV-ACLF-Pasienter
vi stratifiserte pasienter i tre stadier i henhold til hbv-ACLFS naturlige historie , stigningsstadiet (), platåstadiet () og nedstigningsstadiet (). Interessant Nok Var IgG-nivåene signifikant lavere hos pasienter på nedstigningsstadiet () enn hos pasienter på oppstigningsstadiet (,) og hos pasienter på platåstadiet (,). Det var imidlertid ingen signifikante forskjeller i iga-eller IgM-nivåer blant hbv-ACLF-pasienter på ulike stadier(Figur 3 (a)). Under oppfølgingsperioden overlevde atten HBV-ACLF-pasienter, mens tolv pasienter døde. Deretter undersøkte vi korrelasjonene mellom klinisk utfall Og uttrykk For IgG, Iga og IgM. Serum IgG-nivåer var signifikant høyere hos ikke-overlevende HBV-ACLF-pasienter (,) enn hos overlevende pasienter (,,; Figur 3 (b)). Vi la også merke til at serum IgM-nivåer var litt høyere hos pasienter som ikke overlevde HBV-ACLF (median 2,48 g / L) enn hos overlevende HBV-ACLF-pasienter(Median 2,07 g/L, Figur 3 (b)). Det var imidlertid ingen signifikant forskjell i IgA-nivåer mellom ikke-overlevende HBV-ACLF-pasienter () og de overlevende (, ; Figur 3(b)). MELD score, MELD-Na score, OG CLIF-C ACLF score er mye brukt for å vurdere sykdom alvorlighetsgrad I HBV-ACLF. I denne studien ble disse parametrene beregnet som beskrevet ved opptak. Resultatene var,, og FOR MELD score, MELD-Na score, og CLIF-C ACLF score, henholdsvis. Deretter ble korrelasjonene mellom immunglobulinnivåer (IgG, Iga og IgM) og disse parametrene bestemt Ved Pearson-analyse. Interessant, positive korrelasjoner ble funnet mellom IgG nivåer OG MELD score (,), mellom IGA nivåer OG CLIF – C ACLF score (,; Figur 3 (c)). Og en positiv korrelasjon trend ble funnet mellom IgG nivåer OG MELD-Na score (,; Figur 3 (c)). However, no significant correlations existed between IgM levels and these scores in HBV-ACLF patients (all ).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
3.5. IL-27 Nivåer Var Positivt Korrelert med Immunglobuliner hos HBV-Infiserte Pasienter
IL-27 har vist seg å regulere produksjonen av immunglobulin Av B-celler. I denne studien var serumnivået IL-27 signifikant høyere hos HBV-ACLF-pasienter (pg/mL) enn I CHB-gruppen ( pg/mL ) og NC-gruppen (pg/mL ). Deretter ble korrelasjonene MELLOM IL-27 nivåer og immunglobulinnivåer undersøkt ved Spearman-eller Pearson-analyse. Interessant, IgG nivåer var positivt korrelert MED IL-27 nivåer (,), og en positiv korrelasjon trend ble funnet Mellom IgM nivåer OG IL-27 nivåer (,; Figur 4 (a)) I HBV-ACLF pasienter. Videre ble positive korrelasjoner funnet MELLOM IL-27 nivåer Og IgG nivåer (,), Iga nivåer (,) Og IgM nivåer (, ; Figur 4 (b)) hos HBV-infiserte pasienter. Disse resultatene indikerer AT IL-27 kan indusere produksjon av immunglobuliner hos HBV-infiserte pasienter.
(a)
(b)
(a)
(b)
3.6. Høyere IgG-Nivåer Kan Forutsi Dårlig Prognose hos Hbv-ACLF-Pasienter
3-måneders dødelighet er en allment akseptert indikator for langtidsprognosen hos hbv-ACLF-pasienter . I den nåværende studien døde tolv HBV-ACLF-pasienter de første tre månedene, mens atten pasienter overlevde i oppfølgingsperioden. Dermed var 3-måneders dødelighet 40%. Til slutt ble IgG-nivåer vurdert for å forutsi 3-måneders dødelighet hos HBV-ACLF-pasienter og sammenlignet MED IL-27-nivåer og sykdomsgradsskår (MELD, MELD-Na og CLIF-C ACLF) MED ROC-kurver (Figur 5, Tabell 2). Arealet under ROC-kurven (AUC) for IgG-nivåer var 0,752 (95% konfidensintervall: 0,562-0,891 ). Interessant nok eksisterte det ingen signifikante forskjeller mellom AUC-verdier oppnådd ved Bruk Av IgG-nivåer og DE som ble oppnådd MED IL-27-nivåer (0,824), MELD-score (0,870), MELD-Na-score (0,854) eller CLIF-C ACLF-score (0,671), noe som indikerer at IgG-nivåer kan ha prognostisk verdi tilsvarende disse parametrene.
4. Diskusjon
hittil har mindre informasjon vært tilgjengelig om serumimmunoglobulins rolle og deres korrelasjoner MED IL-27 hos pasienter med HBV-ACLF. Denne studien viser at det var flere pasienter med forhøyede immunglobulinnivåer i HBV-ACLF-gruppen enn I CHB-gruppen; og immunglobulin (IgG, Iga og IgM) nivåer var positivt forbundet med leverskade. I Tillegg Var IgG-nivåer positivt forbundet med MELD score (,) og kan forutsi 3-måneders dødelighet ved BRUK AV ROC-kurver (,) hos pasienter med HBV-ACLF. Videre viser denne studien at IgG-nivåene var positivt korrelert med uttrykket AV IL-27 hos pasienter MED HBV-ACLF (,), noe som indikerer AT IL-27 kan delta i Produksjonen Av IgG.Tidligere studier har vist at spesifikke økninger av serumimmunoglobulin finnes i flere typer leversykdom, som autoimmun hepatitt (forhøyet IgG), PBC (forhøyet IgM) og alkoholisk leversykdom og ikke-alkoholisk fettleversykdom (forhøyet Iga) . Imidlertid er lite kjent om hvordan serumimmunoglobulinnivåer endres hos pasienter med HBV-ACLF. I denne studien hadde 83,3% hbv-ACLF-pasienter forhøyet IgG (>1 ULN), mens 46.7% av pasientene hadde forhøyet IgA (>1 ULN) og 50% av pasientene hadde forhøyet IgM (>1 ULN). Disse dataene indikerer en polyklonal økning av immunglobuliner, som kan være karakteristisk for pasienter MED HBV-ACLF. Ved undersøkelse av pasienter med mistanke om leversykdom, bør funn av en polyklonal økning av immunglobuliner føre til at klinikere vurderer HBV-ACLF som en diagnose når det ikke er tegn på autoimmune leversykdommer og ingen historie med overdreven alkoholforbruk.
T-lymfocytter har vist seg å spille en viktig rolle i patogenesen AV HBV-ACLF . Studier På b-lymfocytter er imidlertid begrenset. Også immunoglobulins rolle i hbv-ACLF-pasienter er dårlig forstått. En nylig studie med levervev viste at b-lymfocyttmedierte responser var svært aktive under immuntoleranse og immunaktive faser hos pasienter med kronisk hepatitt b . Videre ble det sett en overveldende b-cellerespons, og massiv produksjon av immunglobulin fra plasmaceller ble funnet å bli avsatt i leverparenchyma hos pasienter med hbv-assosiert akutt leversvikt . Disse studiene førte oss til å hypotese at immunglobuliner produsert Av B-celler kan bidra til leverskade i HBV-ACLF. Det er flere linjer med bevis for å støtte denne oppfatningen. For det første viser vi at HBV-ACLF-pasienter hadde høyere serum IgG -, IgA-og IgM-nivåer sammenlignet med CHB-pasienter og normale kontroller. I tillegg var serum IgG -, iga-og IgM-nivåer hos HBV-infiserte pasienter positivt assosiert med serum Tbil-nivåer, men negativt korrelert med PTA-nivåer og ALB-nivåer, som ofte tjener som markører for leverskade . I Tillegg var IgG-nivåene positivt korrelert med MELD-skår, som er en viktig indikator på alvorlighetsgraden av SYKDOMMEN ved HBV-ACLF. IgG-nivåene var signifikant høyere hos ikke-overlevende HBV-ACLF-pasienter enn hos overlevende pasienter. VIDERE viste ROC-kurveanalysen at IgG-nivåer nøyaktig spådde 3-måneders dødelighet hos pasienter med HBV-ACLF (, ). Disse resultatene tyder på At IgG spiller en viktig rolle i patogenesen AV HBV-ACLF, og høyere Nivåer Av IgG kan forutsi dårlig prognose.Cytokiner som fungerer som mediatorer av immunresponser, spiller en viktig rolle i mekanismen for immunmedierte sykdommer. IL-27, et heterodimert cytokin som omfatter UNDERENHETENE IL-27P28 og EBI3, er medlem AV il-6/IL-12-familien av cytokiner og kan utøve proinflammatoriske og antiinflammatoriske effekter under immunrespons . B-celler uttrykker DEN komplette IL-27R, som kan påvises på humane naï B-celler, minne B-celler og hvilende plasmaceller . ENDA viktigere ER AT IL-27 har vist seg å støtte antistoffdrevne autoimmune sykdommer gjennom både direkte og indirekte effekter På B-celler, mens EN annen rapport viste AT IL-27 direkte kan hemme veksten av leukemiske b-celler . Hittil er MINDRE kjent OM IL-27S rolle på ekspresjon av immunoglobuliner hos pasienter MED HBV-ACLF. Så vidt vi vet er den nåværende studien den første som undersøker korrelasjonene MELLOM IL-27-uttrykk og immunoglobuliner i HBV-ACLF. I samsvar med vår tidligere rapport BLE IL-27-nivåer funnet å være signifikant økt hos HBV-ACLF-pasienter enn I CHB-gruppen og NC-gruppen i den foreliggende studien. Deretter viste vi at immunglobuliner var positivt korrelert med serum IL-27 nivåer hos HBV-infiserte pasienter (Figur 4). Enda viktigere Var IgG-nivåer positivt forbundet MED IL-27-nivåer (,), og en positiv trend mellom IgM-nivåer OG IL-27-nivåer (,) ble funnet hos pasienter med HBV-ACLF. Samlet indikerer disse dataene at preferanseforhøyede immunglobuliner var nært forbundet MED IL-27-nivåer. IL-27 kan delta i Produksjonen Av IgG i HBV-ACLF, men den nøyaktige mekanismen bør utforskes intensivt og videre studier kreves.
denne studien har flere begrensninger. Intrahepatiske uttrykk for immunglobuliner ble ikke bestemt hos pasienter med HBV-ACLF på grunn av dårlig koagulasjon, som anses å være en kontraindikasjon for leverbiopsi. Videre studier er også nødvendige for å undersøke DE direkte effektene AV IL-27 på produksjon AV immunoglobuliner Av b-lymfocytter hos pasienter MED HBV-ACLF. Videre var denne studien retrospektiv med en begrenset utvalgsstørrelse; følgelig bør resultatene videre valideres i større studier.oppsummert viser våre funn at en polyklonal økning av immunglobuliner eksisterte og var nært knyttet til leverskade hos pasienter med HBV-ACLF. Videre var immunglobulinnivåene positivt korrelert MED IL-27-nivåene, noe SOM tyder PÅ AT IL-27 kan bidra til å indusere ekspresjon av immunglobuliner. I tillegg kan høyere IgG-nivåer forutsi dårlig prognose i HBV-ACLF. Derfor, sammen med andre kliniske funksjoner og biokjemiske resultater, vurdering av serum IgG nivåer kan hjelpe leger identifisere høyere RISIKO hbv-ACLF pasienter tidligere.
Abbreviations
| ACLF: | Acute-on-chronic liver failure |
| CHB: | Chronic hepatitis B |
| NC: | Normal control |
| HBV: | Hepatitis B virus |
| Tbil: | Total bilirubin |
| PTA: | Prothrombin time activity |
| MELD: | Model for end-stage liver disease |
| CLIF-C: | Chronic Liver Failure Consortium |
| IgG: | Immunoglobulin G |
| IgA: | Immunoglobulin A | IgM: | Immunoglobulin M | IL-27: | Interleukin-27 |
| ULN: | øvre normalgrense. |
Datatilgjengelighet
dataene som brukes eller analyseres i løpet av denne studien, er tilgjengelige fra førsteforfatter (Geng-lin Zhang) på rimelig forespørsel.
Interessekonflikter
forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbeidet.
Forfatternes Bidrag
Geng-lin Zhang og Qi-yi Zhao bidro like mye til dette arbeidet.
Bekreftelser
denne studien ble støttet av tilskudd Fra National Science And Technology Major Project (2018zx10302204-002), National Natural Science Foundation Of China (81672701), Guangdong-Provinsen Medisinsk Forskning (A2017048) Og Guangzhou Science And Technology Project (201508020118 OG 2014y2-00544).