Histon Acetylering
Histon acetylering Er best studert av kromatin modifikasjoner som har vært knyttet læring og hukommelse.62 dette er fornuftig, da histonacetylering er forbundet med aktiv transkripsjon,18 og den aktive transkripsjonen av en delmengde av gener er nødvendig for både minneformasjon og langsiktige endringer i synaptisk plastisitet.63,64 Schmitt Og Matthies65 var de første som viste endringer i acetylering i hjernen etter læring. Ved hjelp av radiomerket acetat viste de at histonacetylering etter atferdstrening ble oppregulert i hippocampus, men nedregulert i andre hjernegrupper. Det tok litt over to tiår for histon acetylering for å få en ny titt, denne gangen i den klassiske virvelløse modellen for læring aplysia californica66 hvor langsiktig tilrettelegging av synaptisk styrke i respons til administrering av 5-HT økt acetylering av histon H3 og histon H4.i løpet av det siste tiåret har histonacetylering gjentatte ganger blitt koblet til læring og plastisitet i både invertebrate og pattedyrsmodellsystemer, og det er nå kjent å være en viktig mekanisme som ligger til grunn for både minnekonsolidering28, 67-70 og langsiktig potensiering (LTP).69,70 endringene i histon acetylering som følger læring skje raskt, topp på ca 60 minutter etter trening. Disse globale endringene i histonacetylering er imidlertid relativt forbigående og går tilbake til baselinenivå innen 24 timer etter trening.69 tiden løpet av disse endringene i histon acetylering dovetails godt med deres foreslåtte rolle i transkripsjon av minne-relaterte gener, som forekommer på samme tidsskala som den første bølgen av transkripsjon som letter minne konsolidering og LTP.64,71-74
Hva er de spesifikke histonacetylasjonsmerkene som interagerer med prosessene for minnekonsolidering og plastisitet? I Aplysia er langvarig tilrettelegging forbundet med acetylering av histon H3K14 og histon H4K8.66 funnene i gnagermodeller er mer varierte. For eksempel øker kontekstuell fryktkondisjonering histon H3, men ikke histon H4, acetylering I hippocampalområdet CA1, mens latent hemmingstrening har motsatt utfall.69 Fryktkondisjonering øker også uttrykket for homer1 mRNA i hippocampus, som ledsages av økt histon H3-acetylering hos homer1-promotoren uten endring i acetylering av histon H4.75 en studie om aldring og minne fant at hos unge mus økte fryktkondisjonering acetylering ved H3 (K9 Og K14) og H4 (K5, K8 og K12), mens gamle mus hadde hukommelsessvikt og var mangelfull I h4k12 acetylering.76 Morris Vann Labyrint trening øker acetylering Av H3 (K9 Og K14), H4 (K12), OG H2B, men acetylering Av H3 ble også funnet i en visuell plattform versjon av denne oppgaven, noe som indikerer At H3 acetylering kan være involvert i mer passiv romlig læring77; en annen studie fant at vann labyrint trening øker H3K18 acetylering.78 Mus med sletting av histondeacetylaseenzymet HDAC2 hadde forbedret hukommelse og synaptisk plastisitet og økt acetylering AV h4k5 OG H4K12.79 i hippocampal skiver, induksjon AV LTP ved forskolin stimulering økt h3k14 acetylering.80 det er klart at ulike treningsparadigmer har vist at spesifikke mønstre av histonacetylering er forbundet med bestemte former for minne og plastisitet, men acetylering av histon H3 Eller histon H4 lysinrester er de vanligst rapporterte modifikasjonene.
Acetylgrupper tilsettes histon hale lysin rester av histon acetyltransferase (HAT) enzymer. CREB-bindende protein, CBP, er en transkripsjonell co-aktivator med iboende HAT aktivitet. CBP binder CREB, en transkripsjonsfaktor som er en kjent mediator for transkripsjon av minnerelaterte gener.81,82 mange grupper har brukt genetiske verktøy for å dissekere CBPS rolle i minnet, og vi forstår nå at BÅDE HAT activity68 og CREB-binding activity83 AV CBP er viktige for langsiktig minneformasjon og SENFASE LTP. HDAC-hemming kan redde minneunderskudd i noen STAMMER AV CBP-mutantmus, 28, 68, men forbedringen av minne og plastisitet ved HDAC-hemming krever CREB og samspillet MELLOM CBP og CREB,70, 84 som impliserer CREB-medierte gener som mål for regulering ved histonmodifisering i minnet. De nært beslektede Hatter p300 OG PCAF har også vært involvert i læring og minne, selv om deres presise roller og målene for deres acetyltransferaseaktivitet ser ut til å avvike fra CBP.85-88
histondeacetylase (HDAC) enzymer er ansvarlige for fjerning av acetylgrupper fra histonhaler, som virker i motsetning til Hatter. DET er for tiden 18 identifiserte HDAC-enzymer, delt inn i fire forskjellige klasser basert på sekvens og struktur. I pattedyrs CNS er klasse i-enzymer (HDAC1, HDAC2, HDAC3 og HDAC8) de mest aktive i å regulere minnedannelse, mens andre er involvert i forskjellige plastprosesser som stress, depresjon og avhengighet.89 dokumentasjonen er både farmakologisk og genetisk. OVERUTTRYKK AV HDAC2 resulterer i nedsatt langtidshukommelse og hippocampal LTP, mens det å slå det ut har den inverse effekten. Overuttrykk AV HDAC1 gir ingen forskjeller i læring eller plastisitet, noe SOM indikerer AT HDAC2, MEN IKKE HDAC1, er spesielt viktig for minne.79 i mus, betinget sletting AV HDAC3 i dorsal hippocampus forbedrer langsiktig kontekstuell frykt minne, 90 en effekt som er fenokopiert av spesifikk farmakologisk hemming AV HDAC3. Intrahippocampal infusjon AV KLASSE i-spesifikk HDAC-hemmer MS-275 forbedrer langtidshukommelsen for objektplassering; MS-275 hemmer FORTRINNSVIS HDAC1 OG HDAC2 over HDAC3 OG HDAC8, som støtter BETYDNINGEN AV HDAC2 i minnet.91 HDAC-enzymene binder seg ikke DIREKTE TIL DNA, men fungerer som deler av store, multisubunit-repressorkomplekser.92 HDAC1 OG HDAC2 kan bli funnet som en del Av Sin3a, NurD og Co-REST repressor komplekser, MENS HDAC3 er funnet med co-repressors N-CoR og SMRT. I tillegg interagerer Sin3a co-repressor-komplekset med BÅDE SMRT og N-CoR, SÅ HDAC2 OG HDAC3 kan bli funnet på promotorer sammen eller separat, og legger til et annet lag av kompleksitet og spesifisitet til reguleringen av histonmodifisering.93 Det gjenstår fortsatt å se hvor og når de ulike co-repressor komplekser er lokalisert, og nøyaktig hva rekrutterer dem. Et stort antall transkripsjonsregulerende faktorer har blitt identifisert som kan samhandle med og rekruttere repressiv deacetylaseaktivitet, noe som gjør puslespillet av disse oppstrømsregulatorene av histonacetylering enda mer interessant og komplisert.småmolekylære histondeacetylasehemmere er nå allment tilgjengelige, og har blitt brukt i mange eksperimentelle systemer. Disse stoffene tilhører en rekke kjemiske familier og har ulike grader AV spesifisitet DER HDAC-enzymer de målretter mot.94 forsøkene utført I Aplysia fant at behandling med trichostatin-A (TSA) forbedret langsiktig tilrettelegging.66 hos gnagere øker TSA og EN ANNEN HDAC-hemmer, natriumbutyrat (NaB), LTP i ex vivo hippocampalskiver69, 70 og minnedannelse in vivo etter systemisk administrasjon.69 Infusjon av TSA direkte inn i hippocampus forbedrer også kontekstuell frykt minne, men ikke kortsiktig hukommelse eller hippocampal-uavhengig cued frykt.70 de minneforbedrende effektene AV HDAC-hemmere er ikke begrenset til kontekstuelt og romlig minne, noe som forteller oss AT HDAC-hemming kan lette histon hyperacetylering i plastprosesser utenfor hippocampus. For eksempel øker infusjonen AV EN HDAC-hemmer direkte inn i den laterale amygdala minnet for tone-footshock-foreningen av cued fear conditioning, OG LTP i amygdala forsterkes også AV HDAC-hemming.95
Minneprosesser i tillegg til oppkjøp og konsolidering påvirkes også av histonacetylering. Reconsolidation, fenomenet av et konsolidert minne blir midlertidig labilt når det blir tilbakekalt, involverer mange av de samme molekylære mekanismene som den første konsolideringen, og utryddelse, som er svekkelsen av en tidligere lært forening, deler mange atferdsmessige og biokjemiske mekanismer med minneoppkjøp.96-100 frontal cortex spiller en stor rolle i utryddelsesprosesser, og det har blitt rapportert at systemisk behandling MED HDAC-inhibitoren valproinsyre (VPA) øker utryddelsen av betinget frykt ved å øke acetyleringen av bdnf-promotorregionene P1 Og P4 (og dermed øke ekspresjonen AV bdnf exon IV) i prefrontal cortex.101 Forskere fant også AT vpa-administrasjon letter både revurderingen og utryddelsen av et betinget fryktminne, avhengig av betingelsene for minnehenting.102 hippocampus spiller også en rolle i utryddelseslæring, demonstrert av den forbedrede utryddelsen av fryktminne som skyldes intrahippocampal injeksjon AV HDAC-inhibitoren TSA før minnehenting.103 utryddelsen av cued fear memory, som er amygdala-avhengig, forbedres også ved en enkelt behandling med natriumbutyrat.104
Selv om svært spesifikke midler for tiden er under utvikling og har sett noen begrenset eksperimentell bruk,påvirker 78,90,91, 105 DE fleste AV DE MEST BRUKTE HDAC-hemmere (TSA, VPA, SAHA, NaB) et bredt spekter AV HDAC-enzymer.94 Det kan ikke alltid være sikkert om EFFEKTENE AV HDAC-hemming skyldes endret acetylering av histon eller ikke-histonproteiner106; disse stoffene er kraftige verktøy i etterforskerens arsenal, men de pleier å være sledehammere i stedet for fine skalpeller. BRUKEN AV HDAC-hemmere har gitt kraftig bevis på at histonacetylering spiller en sentral rolle i normale prosesser med minne og plastisitet. DE har også vist OSS AT HDAC-enzymer er i stand til å regulere minnet negativt, da læring og plastisitet begge forsterkes av deres inhibering.den multifaktorelle, flerlags reguleringen av histonacetylering i molekylære minneprosesser gir vanskeligheter for forskning, og stor innsats vil være nødvendig for å dissekere mekanismene som muliggjør nøyaktige, motsatte aktiviteter AV HAT-OG HDAC-komplekser. Denne komplikasjonen presenterer et stort antall potensielle mål for farmakologisk og genetisk manipulasjon som venter på å bli utnyttet av eksperimenter. Andre histonmodifiserende enzymer, involvert i fosforylering og metylering og involvert i minnet, blir funnet å interagere med HAT – og HDAC-holdige komplekser. Histon acetylering er viktig, men når det gjelder minne, er det langt fra det eneste spillet i byen. Undersøkelse av detaljer om histonacetylering, sammen med kombinert handling og kryssprat med komplekse histonmetyltransferaser og histonkinaser, vil gi muligheter for undersøkelse i årene som kommer.