KLINISK FARMAKOLOGI
Virkningsmekanisme
etter påføring AV LEVULAN KERASTICK topisk løsning oppstår fotosensibilisering gjennom metabolsk omdannelse av aminolevulinsyre til protoporfyrin IX (PpIX), en fotosensibilisator som akkumuleres i huden.når de utsettes for lys av passende bølgelengde og energi, produserer de akkumulerte fotoaktive porfyrinene en fotodynamisk reaksjon, noe som resulterer i en cytotoksisk prosess avhengig av samtidig tilstedeværelse av oksygen. Absorpsjonen av lys resulterer i en opphisset tilstand av porfyrinmolekyler, og etterfølgende spinoverføring fra fotoreaktive porfyriner til molekylært oksygen genererer singlet oksygen, som ytterligere kan reagere for å danne superoksid-og hydroksylradikaler. LEVULAN KERASTICK Fotodynamisk Terapi av aktinisk keratose er kombinasjonen av fotosensibilisering ved bruk AV LEVULAN KERASTICK aktuell løsning på lesjonene og påfølgende belysning MED BLU – U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator.
Farmakodynamikk
ALA utviser ikke fluorescens, Mens PpIX har et høyt fluorescensutbytte. Tidsavhengige endringer i overflaten fluorescens har blitt brukt til å bestemme ppix akkumulering og clearance i aktiniske keratoser og perilesional hud etter påføring AV LEVULAN KERASTICK topisk løsning i 12 fag. Maksimal fluorescensintensitet ble nådd i 11 ± 1 time ved aktinisk keratose og 12 ± 1 time ved perilesional hud. Gjennomsnittlig clearance halveringstid for fluorescens for lesjoner var 30 ± 10 timer og 28 ± 6 timer for perilesional hud. Fluorescensen i perilesional hud var lik den i aktiniske keratoser. DERFOR BØR LEVULAN KERASTICK topisk løsning bare påføres den berørte huden.
Farmakokinetikk
To humane farmakokinetiske (PK) studier ble utført hos personer med minimal til moderat tykke aktiniske keratoser på øvre ekstremiteter, med minst 6 lesjoner på en øvre ekstremitet og minst 12 lesjoner på den andre øvre ekstremiteten. En enkeltdose bestående av TO topiske anvendelser AV LEVULAN KERASTICK topisk oppløsning (hver inneholdende 354 mg Ala HCl) ble direkte påført på lesjonene og okkludert i 3 timer før lysbehandling.
Den første FARMAKOKINETISKE studien ble utført hos 29 pasienter og FARMAKOKINETISKE parametre FOR ALA ble vurdert. Gjennomsnittlig baseline-korrigert sd for maksimal konsentrasjon (Cmax) AV ALA var 249,9 ± 694,5 ng/mL og median Tid for Å nå Cmax (Tmax) var 2 timer etter dose. Gjennomsnittlig ± SD-eksponering for ALA, uttrykt etter areal under konsentrasjonstidskurven (AUCt) var 669,9 ± 1610 ng * time / mL. Gjennomsnittlig ± sd eliminasjonshalveringstid (T1/2) FOR ala var 5,7 ± 3,9 timer.
En ANDRE FARMAKOKINETIKKSTUDIE ble utført med 14 forsøkspersoner og FARMAKOKINETISKE parametere FOR ALA og PpIX ble målt. De baseline-korrigerte PpIX-konsentrasjonene var negative hos minst 50% av prøvene hos 50% (7/14) individer, OG AUC kunne ikke estimeres pålitelig. Den baseline-korrigerte gjennomsnittlige ± SD for Cmax for ALA og PpIX var henholdsvis 95,6 ± 120,6 ng/mL og 0,95 ± 0,71 ng/mL. Median Tmax FOR ala og PpIX var henholdsvis 2 timer etter dose og 12 timer etter dose. Gjennomsnittlig AUCt for ALA var 261,1 ± 229,3 ng * time·mL. Gjennomsnittlig ± SD T1 / 2 for ALA var 8,5 ± 6,7 timer.
Kliniske Studier
Aktiniske Keratoser I Ansiktet eller Hodebunnen
LEVULAN KERASTICK for topisk oppløsning pluss blått lys ved 6-10.9 j / cm2, har blitt brukt til å behandle aktiniske keratoser i ansiktet eller hodebunnen hos 342 personer i syv kliniske studier. Fase 3-studiene ALA-018 og ALA-019 var to, identisk utformede, multisenter, toarmsforsøk med levulan KERASTICK aktuell løsning pluss belysning fra BLU – U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator i 1000 sekunder (16 minutter og 40 sekunder) for en nominell eksponering på 10 j/cm2. Forsøkspersoner ble ekskludert fra disse studiene som tidligere hadde hatt kutan fotosensibilisering, porfyri, overfølsomhet overfor porfyriner, fotodermatose eller arvelige eller ervervede koagulasjonsdefekter. Minst 4 og maksimalt 15 klinisk typiske, diskrete, Grad 1 (lett følbare aktiniske keratoser: bedre filt enn sett), Eller Grad 2 (moderat tykke aktiniske keratoser: lett synlige og følte) målaktiniske keratoser ble identifisert (Se Tabell 5 for definisjoner). Target lesjoner i ansiktet eller i hodebunnen, men ikke på begge steder i samme emne, fikk behandling. Forsøkspersonene ble randomisert til å motta behandling ENTEN MED LEVULAN KERASTICK topisk løsning pluss BLU-U Blått Lys Fotodynamisk Terapi Illuminator eller kjøretøy pluss BLU – U Blått Lys Fotodynamisk Terapi Illuminator. Forsøkspersonene ble randomisert ved en 3 til 1 LEVULAN KERATICK topisk løsning til vehicle ratio. Totalt 243 pasienter ble inkludert i To Fase 3-studier (ALA-018, ALA-019). Lesjoner ble betegnet som cleared (komplett respons) hvis lesjonen hadde fullstendig cleared og adherente skaleringsplakker av aktiniske keratoser ikke lenger var tydelige på overflaten av den behandlede huden når de ble palpert. Prosentandelen av forsøkspersoner hvor 75% eller flere av de behandlede lesjonene ble fjernet, og prosentandelen av forsøkspersoner hvor 100% av de behandlede lesjonene ble fjernet (Komplette Respondere), for hver studie 8 uker etter behandling er vist i Tabell 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Forsøkspersoner | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| Forsøkspersoner Med Ansiktslesjoner | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| forsøkspersoner med hodebunnslesjoner | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
fordi ala-018 og ala-019 hadde identiske protokoller, er de kombinerte resultatene fra De To Forsøkene vist i tabellene nedenfor. FOR aktiniske keratoser med en rekke tykkelser (unntatt meget tykke aktiniske keratoser Av grad 3 Som ikke ble studert I Fase 3-studiene), ER LEVULAN KERASTICK topical solution plusBLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator mer effektiv enn vehicle plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator, men som vist i Tabell 5, var prosentandelen av lesjoner med komplett respons ved 8 uker etter behandling med LEVULAN KERASTICK topical solution pluss blått lys belysning lavere for de lesjonene som var tykkere ved baseline. Effekten AV LEVULAN KERASTICK topisk løsning pluss BLU-U Blått Lys Fotodynamisk Terapi Illuminator på høyere grad lesjoner ble ikke undersøkt I Fase 3 kliniske effektstudier.
TABELL 5 Lesjoner Komplett Respons Ved Uke 8 for Ulike Lesjonsgrader
| Lesjonsgrad | levulan kerastick aktuell LØSNING + Pdt | kjøretøy + pdt |
| grad 1 (litt palpable aktiniske keratoser: 666/756 (88%) |
122/302 (40%) | |
| Grad 2 (moderat tykke aktiniske keratoser: lett å se og føle) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| grad 3 (veldig tykke og/eller hyperkeratotiske aktiniske keratoser) |
0 |
de forsøkspersonene som ikke var fullstendige respondere ved uke 8 fikk gjentatt behandling av de vedvarende mållesjonene i uke 8. Blant forsøkspersonene som gjennomgår gjentatt behandling, er effektresultater sett 12 uker etter den første behandlingen, dvs. 4 uker etter den andre behandlingen, vist I Tabell 6.
TABELL 6 Komplette Respondere Ved Uke 12, Blant Forsøkspersoner Som Fikk To Behandlinger
| levulan keratick aktuell LØSNING + Pdt | kjøretøy + pdt | |
| total nr. Forsøkspersoner | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| Forsøkspersoner Med Ansiktslesjoner | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) | Forsøkspersoner Med Hodebunnslesjoner | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
effektresultatene sett ved 12 uker etter behandling, som inkluderer resultatene ved 12 uker for de pasientene som fikk en enkeltbehandling, samt resultatene Ved 12 uker for de pasientene som fikk en annen behandling ved uke 8 dette er vist i tabell 7.
TABELL 7 Forsøkspersonrespons Ved Uke 12, Blant Forsøkspersoner som Fikk En Eller To Behandlinger
| levulan kerastick TOPISK løsning + Pdt | kjøretøy + pdt | |
| forsøkspersoner med ≥ 75% av de aktiniske keratoselesjonene ryddet | ||
| total nr. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Blant forsøkspersoner med hodebunnslesjoner gikk prosentandelen av forsøkspersoner med 100% av aktiniske keratoselesjoner med fullstendig respons ned Fra Uke 8 (55%) Til Uke 12 (50%), fordi det var flere forsøkspersoner med hodebunnslesjoner med 100% av aktiniske keratoselesjoner ryddet Ved uke 8 som hadde tilbakefall av en lesjon Ved Uke 12 enn det var forsøkspersoner med hodebunnslesjoner som hadde gjentatt behandling av vedvarende lesjoner Ved Uke 8 og som deretter oppnådde 100% av aktiniske keratoselesjoner ryddet ved Uke 12. Forsøkspersonene fikk ikke oppfølging siste 12 uker etter den første behandlingen.
emneutfall registrert i De To Fase 3-studiene er avbildet i følgende flytskjema, der Komplette Respondere er betegnet klare. Syv personer i den aktive behandlingsarmen og tre personer i behandlingsarmen trakk seg tilbake eller gikk tapt for oppfølging. Tre forsøkspersoner i den aktive behandlingsarmen ble behandlet ved baseline, men kom ikke tilbake til evaluering før I Uke 12. En pasient i den aktive behandlingsarmen og to i behandlingsarmen som ikke var klar Ved Uke 8, fikk ikke gjentatt behandling.
en åpen studie inkluderte 110 forsøkspersoner med 4 til 10 klinisk typiske, diskrete aktiniske keratoser i ansiktet eller hodebunnen, men ikke begge steder. Mållesjonene ble behandlet MED LEVULAN KERASTICK topisk løsning pluss BLU-U Blått Lys Fotodynamisk Terapi Illuminator. Eventuelle behandlede lesjoner som ikke var klargjorte I Måned 2 (Uke 8) ble behandlet på nytt. Pasientene ble fulgt månedlig i 12 måneder. Lesjoner ble betegnet som ryddet hvis lesjonen hadde fullstendig ryddet og adherente skaleringsplakker av aktiniske keratoser ikke lenger var tydelige på overflaten av den behandlede huden når de ble palpert. Prosentandelen av pasienter hvor 100% av de behandlede lesjonene ble fjernet (Komplette Respondere) etter måned, fra Og Med Måned 3 (Uke 12), er vist I Figur 4. Av de 72 forsøkspersonene med 100% av de behandlede lesjonene som ble fjernet (Komplette Respondere) Ved Måned 3, hadde 53% tilbakefall innen Måned 12. Totalt 748 individuelle lesjoner ble behandlet; 539 ble behandlet en gang og 209 ble behandlet to ganger. Ved Måned 3 ble 624 lesjoner (83%) fjernet. Fra måned 3 Til Måned 12 i studien var 476 lesjoner (64%) klare. Se Figur 5. Av de 624 behandlede lesjonene som ble bestemt ryddet Ved Måned 3, hadde 24% dukket opp igjen Innen Måned 12, mens 5% gikk tapt til oppfølging og deres residivstatus er ukjent.
Figur 4. Prosent Av Forsøkspersonene Med 100% Av De Behandlede Lesjonene Ryddet (Komplett Respondere) Etter Måned (N=110 Forsøkspersoner)
Figur 5. Prosent Av Lesjoner Ryddet Ved Måned 3 Og Gjenværende Klare Til Og Med Måned 12(N=748 Lesjoner)
Aktiniske Keratoser I Øvre Ekstremiteter
sikkerhet og effekt av levulan kerastick topisk løsning pluss blu-u blått lys fotodynamisk terapi illuminator på 10j/cm2 for å behandle aktiniske keratoser i øvre ekstremiteter har blitt evaluert i en Multisenter Randomisert, Parallellgruppe, evaluator-blindet, kjøretøystyrt studie av 269 fag.
i denne studien (CP0108) ble 269 personer med 4-15 milde til moderate aktiniske keratoser på øvre ekstremiteter (dorsal hånd/underarm mellom albuen og fingerbunnen) behandlet MED LEVULAN KERASTICK topisk løsning og BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator. Forsøkspersonene varierte fra 45 til 90 år (gjennomsnittlig 68 år) og 90% hadde Fitzpatrick Hudtype I, II ELLER III. Ingen forsøkspersoner hadde Fitzpatrick Hudtype V ELLER VI. Omtrent 70% av forsøkspersonene var menn og Alle forsøkspersonene Var Kaukasiske.
Forsøkspersoner ble randomisert til behandling i et 1: 1-forhold for å få ENTEN LEVULAN KERASTICK topisk oppløsning eller vehicle. Behandling ble påført 4-15 lesjoner på en dorsal hånd / underarm på hvert individ, og okkludert for tre timers inkubasjonsperiode før behandling med 10 j / cm2 blått lys levert ved 10 mW / cm2. Behandlingen ble gjentatt I Uke 8 hvis det var noen aktiniske keratoselesjoner i behandlingsområdet.
det primære endepunktet var andelen forsøkspersoner med fullstendig clearance av alle aktiniske keratoselesjoner i behandlingsområdet 12 uker etter initial behandling. Resultatene fra studien er presentert i Tabell 8.
Tabell 8 – Antall Og Prosentandel Av Forsøkspersoner Med Aktinisk Keratose I Øvre Ekstremiteter Som Oppnådde Fullstendig Clearance Ved Uke 12
| Levulan Kerastick Aktuell Løsning + Pdt | kjøretøy + pdt | |
| cp0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
emneutfall registrert i studien av øvre ekstremiteter er avbildet i følgende flytskjema.
