MAPK signalveier i reguleringen av celleproliferasjon i pattedyrceller

Mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) kaskader har vist seg å spille en nøkkelrolle i transduksjon ekstracellulære signaler til cellulære responser. I pattedyrceller har tre MAPK-familier blitt tydelig karakterisert: nemlig klassisk MAPK( også kjent som ERK), C-Jun N-terminal kinse/ stressaktivert proteinkinase (JNK/SAPK) og p38 kinase. KART kinaser ligge innenfor proteinkinase kaskader. Hver kaskade består av ikke mindre enn tre enzymer som aktiveres i serie: EN MAPK kinase kinase (MAPKKK), EN MAPK kinase (MAPKKK) og EN MAPK kinase (MAPK). Foreløpig har minst 14 MAPKKKs, 7 MAPKKs og 12 MAPKs blitt identifisert i pattedyrceller1 (Tab 1).

MAPK pathways relay, forsterke og integrere signaler fra et mangfoldig spekter av stimuli og fremkalle en passende fysiologisk respons inkludert celleproliferasjon, differensiering, utvikling, inflammatoriske responser og apoptose i pattedyrceller.

MAPK-vei i reguleringen av celleproliferasjon

reguleringen av celleproliferasjon i multicellulær organisme er en kompleks prosess som primært reguleres av eksterne vekstfaktorer gitt av omgivende celler. MAPK-banene som involverer en serie proteinkinasekaskader spiller en kritisk rolle i regulering av celleproliferasjon (Fig 1).

erk pathway

erk har vært den beste characteried mapk og raf-mek-erk pathway representerer en av de beste characteried mapk signalveien.

stimuleringen av tyrosinkinasereceptorer (RTKs) provoserer aktiveringen Av MAPKs i en flertrinnsprosess. For eksempel inkluderer de essensielle linkerne fra epidermale vekstfaktorreseptorer TIL KARTKINASE adapterprotein Grb2, et guaninnukleotidutvekslingsprotein, Som Sos, et lite gtp-bindende protein, p21ras, en kaskade av proteinkinase definert sekvensielt SOM MAPKKK (representert av C-Raf-1) og MAPKK som MEK1 og MEK2. MEKs fosforylerer til slutt P44 MAPK OG p42 MAPK, også kjent som HENHOLDSVIS ERK1 og ERK2, og øker dermed deres enzymatiske aktivitet2. Deretter translokerer De aktiverte ERKs til kjernen og transaktiverer transkripsjonsfaktorer, endrer genuttrykk for å fremme vekst, differensiering eller mitose.G proteinkoblede reseptorer (GPCRs) kan også føre til aktivering Av MAPKs mediert ved stimulering av et stort antall komplekse kaskader. En ny mekanisme er At gpcrs stimulering kan føre til tyrosin fosforylering AV RTK, slik SOM EGFR, som til slutt resulterer I ERK aktivering3. I stedet For RTKs, integrin-baserte stillas og β-arrestin stillas også involvert I GPCRs stimulert MAPK kaskader. Flere cytokinreseptorer aktiverer ERK-banen gjennom aktivering AV JAK (JAK1, 2, 3 og Tyk2). JAK kan fosforylere Shc som fører til aktivering AV ERK1 / 2 pathway4. Flere cytoplasmatiske proteiner har vist seg å være substrat for ERK1 / 2, inkludert RSK (90kda ribosomal s6-kinase, p90rsk, også KJENT SOM MAPKAP-K1), cytosolisk fosfolipase A2 og flere mikrotubuliassosierte proteiner (MAP), INKLUDERT MAP-1, MAP-2, MAP-4 og Tau5, 6. DET ble foreslått AT ERK1 / 2 kan innebære å kontrollere MTOC-funksjonen7. MTOC styrer monteringen av cytosoliske mikrotubuli i interfaseceller og den mitotiske spindelen av delende celler. ERK1 / 2 kan aktivere C-terminal kinase AV RSK, som fører til aktivering Av N-terminal kinase. Substratene til RSK inkluderer transkripsjonsfaktorer som CREB, er α, IkB α/Nf κ B, c-Fos og glykogen syntase kinase 3 (GSK 3). SÅ RSK kan regulere genuttrykk via forening og fosforylering av transkripsjonsregulatorer. RSK er involvert i cellesyklusregulering ved inaktivering Av Myt1-proteinkinasen som fører til aktivering av den syklinavhengige kinasen p34cdc2 i xenopus laevis-oocytes8. RSK kan også fosforylerer Ras GTP / BNP-utvekslingsfaktor, sos som fører til tilbakemeldingshemming Av Ras-ERK-banen.ERK kan translokere til kjernen og fosforylere forskjellige transkripsjonsfaktorer, inkludert ternær kompleksfaktor (Tcf) Elk-1, serum responsfaktor tilbehør protein Sap-1a, Ets1, c-Myc, Tal etc. En Av Ras-induserte cellulære responser er transkripsjonell aktivering av flere gener, for eksempel det umiddelbare tidlige genet c-fos. SÅ ERK-banen kan knytte G0 / G1 mitogene signaler til umiddelbar tidlig respons.den klassiske ERK-familien (P42 / 44 MAPK) er kjent for å være et intracellulært kontrollpunkt for cellulær mitogenese. I dyrkede cellelinjer korrelerte mitogen stimulering av vekstfaktorer med stimulering av P42 / 44 MAP kinase. I lungefibroblaster Og ovarieceller fra Kinesisk hamster var en bifasisk aktivering AV MAPK ved G1 korrelert med evnen Til å gå Inn i s-fasen9. Interferere med komponenter AV erk signalveien med dominerende negative mutanter eller antisense konstruksjoner for raf-1 eller ERK1 viser signifikant hemming av celleproliferasjon. Tvert imot, stimulerende ERK1 aktivitet resulterer i forbedret celleproliferasjon6, 10. Det ble vist at forbigående Ras/Raf-signal i PC-12-celler induserer celleproliferasjon, mens en vedvarende aktivering fører til at disse cellene differensierer og langsomt opphørte cellesyklusen11. Disse dataene viste at ERK-kaskaden spiller en sentral rolle i kontrollen av cellesyklusprogresjon.En kobling mellom cellesyklusprogresjon og vekstfaktorsignalering er gitt Av Cyclin D1, hvis gen er indusert som et sekundært responsgen etter mitogen stimulering. Det ble rapportert at dominant-negative mutanter av MEK hemmer proliferasjon AV NIH – 3t3-celler, og en konstitutivt aktiv MEK har vist seg å indusere cellulær transformasjon eller proliferasjon12. Aktiverte ras-eller MEK-proteiner ble vist å indusere uttrykket av reportergener drevet av cyclinD1-promoteren13. Terada et al viste at cyclinD1-promotoren inneholder to potensielle steder målrettet av Aktiviteten Til ras / Raf-funksjonen. aktiviteten til cyklind1-promotoren økte signifikant når en konstitutiv aktivert form AV MKK1 (S222E) ble uttrykt og hemmet av MKK1-hemmeren PD9805914. C-Jun-responselementet kan være viktig for uttrykket Av CyclinD1-proteinet, og Ets-responsivt element kan være en mediator for den normale vekstfaktorresponsen15. Gitt avhengigheten Av CyclinD1 / Cdk4-funksjonen på Rb, Er Ras-funksjonen i midten Til slutten Av G1 Rb-avhengig16. Foruten regulering uttrykket av cyclinD1, Kan Raf-MEK-ERK kaskade også regulere posttranslational regulering av assemly Av CyclinD-Cdk4 / 6 komplekser. Kompleksene fosforylerer Deretter rb-proteinet som forårsaker aktivering AV e2f transkripsjonsfaktorer som regulerer transkripsjonen av gener som kreves For g1 / S-overgang. Så Raf-MEK-ERK-kaskade er ansvarlig for reguleringen Av g1/S-progresjonen.

celleproliferasjon styres Av Cdk2 som i forbindelse Med Syklin og Syklina regulerer g1 / s overgang og s faseprogresjon. Cdk2-aktivering er avhengig av lokaliseringen i kjernen. Blanchard et al rapporterte at kjernefysisk translokasjon Av Cdk2 og den resulterende g1 / s-transisjonen AV IL-2-avhengig Kit 225 T-celle er direkte forbundet med den fysiske interaksjonen Av Cdk2 med MAPK og avhengig AV MAPK-aktivitet17.

I pattedyrceller blir Cdk-ene defosforylert og aktivert Av cdc25-fosfataser. Så Cdc25s spiller en avgjørende rolle i reguleringen av cellesyklus. Alle Tre Cdc25 (Cdc25A, B, C) fosfataser finnes i komplekser sammen med c-Raf-1 kinase. Cdc25A fosforyleres direkte og aktiveres av C-Raf-1 kinase. c-Raf-1 kinase er også involvert i reguleringen av cdc25A uttrykk via c-Myc induksjon18. Ras / Raf signalering er involvert i induksjon av c-myc uttrykk. C-Myc-proteinet er ET DNA-bindende protein som er involvert i transkripsjonell kontroll av genuttrykk og har vist seg å være avgjørende for celleproliferasjon. Samtidig uttrykk For Ras og Myc muliggjør generering Av Cyklin E-avhengig kinaseaktivitet og induksjon Av s-fase19. Nyere data viser at høyt nivå av c-Myc protein hindre foreningen av p27kip1 Med Cyclin E / Cdk2 komplekser. C-Myc-proteinet driver p27kip1-proteinet ut Av Cdk2 / CyclinE-komplekser, som deretter letter fosforyleringen av p27 og derved markerer proteinet for allestedsnærværende og nedbrytning15. P27kip1-proteinet undertrykkes av ras / Raf-signalering. P27kip1 kan binde CyclinE-Cdk2 for å danne et kompleks og hemme aktiviteten Til CyclinE-Cdk2, blokkere g1 / s-overgangen. P27kip1 mRNA-nivået endres ikke mellom arresterte og prolifererende celler. Graden av oversettelse og nedbrytning gjennom ubiquitinavhengig vei gjør forskjellene i proteinnivået. ERKs kan fosforylere p27kip1-proteinet som kan være en utløser for tvungen nedbrytning av p27kip1-proteinet ved ubiquitin-proteasomveien. Vi har også funnet AT CKI p15INK4b kan forsinke G1 / s overgang av humane melanomceller ved å hemme celle cycleengine molekylet og øke ekspresjonen av p27kip1 som korrelerer med redusert aktivitet AV ERK1 og ERK2. ERKs spiller en sentral rolle i kontrollen av nivået av p27kip1. ERK kan påvirke utviklingen av cellesyklusen ved fosforylering og nedbrytning av p27kip1-proteinet (in press).

KART kinase (MAPK) også involvert i Oocytter modning. Oocytter frigjøres fra deres prophase i arrest, vanligvis ved hormonell stimulering, bare for å stoppe igjen ved metafase II, hvor de venter på befruktning. Mos protein, EN MAPKKK er en viktig regulator Av Oocytter modningsprosess. Det kodet serin / treonin proteinkinase, som kan fosforylere OG aktivere MEK1. Mos spiller en nøkkelcelle syklus-regulerende rolle under meiose. Mos-proteinet er nødvendig for aktivering og stabilisering Av m fasefremmende faktor MPF, master of cell cycle switch, gjennom en vei som involverer mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) kaskade. Ved ekspresjon i Somatiske celler forårsaker Mos cellesyklusforstyrrelser som resulterer i cytotoksisitet og neoplastisk transformasjon. Alle Kjente biologiske aktiviteter Av Mos er formidlet ved aktivering AV MAPK pathway20, 21.

JNK pathway

JNK signaltransduksjon pathway er involvert i flere fysiologiske prosesser. Det er tre gener som koder FOR jnk α, β og γ) med 12 mulige isoformer avledet fra alternative skjøteprodukter22. Flere MAPKKKs har blitt rapportert å aktivere JNK signalveien. Disse inkluderer medlemmer AV MEKK-gruppen, mixed lineage protein kinase group, ASK group, TAKI Og Tpl223. JNK kan binde NH2-termianl aktiveringsdomenet til c-Jun og fosforylat c-Jun på Ser-63 og Ser-73. Transaktivering av c-Jun fører til økt ekspresjon av gener MED AP-1-steder i deres promotorer, for eksempel c-jun-genet selv. Så det initierer en positiv feedback loop. Substratene som er identifisert for JNK inkluderer c-Jun, ATF-2 (aktiverende transkripsjonsfaktor 2), Elk-1, p53, DPC4, Sap-1a og NFAT41. Fordi disse faktorene kan positivt regulerer c-fos promotor, deres aktivering resulterer økt ekspresjon av c-Fos protein, ytterligere økende AP-1 nivå. Interessant, jnk fosforytater Også JunB, JunD og Ets-relatert transkripsjonsfaktor PEA324, 25.Pedram et al rapportert at gjennom en roman ERK TIL jnk kryssaktivering og påfølgende jnk handling, de viktige hendelsene FOR VEGF-indusert G1/s progresjon og celleproliferasjon er enhanced26. ERKs kan aktivere JNK kinaser. VEGF-indusert ERK var nødvendig og tilstrekkelig for rask jnk-aktivering, og at BEGGE MAP-kinaser medierte celleproliferasjonseffekter AV VEGF. De fant AT JNK er den endelige mediatoren FOR ERK for å stimulere celleproliferasjon. ERKS rolle er hovedsakelig å indusere aktivering av JNK når den aktiveres av en endotelcelle (EC) vekstfaktor som VEGF. DEN identifiserte rollen TIL JNK og betydningen AV erk / JNK kryssaktivering er spesielt sett for stimulering av viktige G1 celle syklus hendelser som fører til progresjon Til s fase (DNA syntese)26. Det er sannsynlig at cross-talk mellom medlemmer AV MAP kinase familien bidrar til avgjørelsen av en celle å dele eller terminalt differensiere.

jnks aktivering er assosiert med transformasjon i mange onkogen og vekstfaktor-mediert vei. Transaktivering av c-Jun kan spille en viktig rolle i denne prosessen. JNKs kan transdusere signaler for differensiering i det hematopoetiske systemet, og muligens involvere i embryonisk utvikling. JNK pathway har vært involvert i både apoptose og overlevelsessignalering. DET har blitt rapportert AT UV-indusert apoptose i fibroblaster krever JNK for cytokrom C-frigjøring fra motochondria27. Men mekanismen er uklar.

p38 pathway

MAPK-familiene til pattedyr p38 aktiveres av cellulær stress, INKLUDERT UV-bestråling, varmesjokk, høyt osmotisk stress, lipopolysakkarid, proteinsyntesehemmere, proinflammatoriske cytokiner (SOM IL-1 og TNF-α) og visse mitogener. Minst fire isoformer av p38, kjent som P38 α, p38 β, p38 γ og p38 δ har blitt identifisert28, som alle kan fosforyleres av MAPK kinase MKK6 (SKK3). Andre MAKKs kan fosforylere noen p38 isoformer. MKK3 kan aktivere p38 hryvnias, p38 γ og p38 δ og MKK4 kan aktivere p38 α.

Det ble vist at p38 er en nødvendig komponent FOR IFN-signalering der den styrer fosforylering og aktivering av cytosolisk fosfolipase A2. IFN α eller yaktivering av P38 MAPK resulterer også i fosforylering Av transkripsjonsfaktoren Stat1 På Ser72729. p38 kan fosforylere transkripsjonsfaktoren ATF-2, Sap-1a og GADD153(vekst arrest OG DNA skade transkripsjonsfaktor 153) 30. p38 kan regulere NF-κ b-avhengig transkripsjon etter sin translokasjon inn i kjernen. Visse p38-isoformer aktiverer også ikke-transkripsjonsfaktormål som mitogenaktivert proteinkinaseaktivert proteinkinase (MAPKAPKs, -2, -3 og -5) og det relaterte proteinet MNK1.P38 MAPK ser ut til å spille en viktig rolle i apoptose, differensiering, overlevelse, spredning, utvikling, betennelse og Andre Stressresponser. p38-aktivitet er nødvendig Ved cdc42-indusert cellesyklusstans ved G1 / S. denne hemmende rollen kan medieres ved hemming av cyklind1-ekspresjon. Aktivert p38 kan forårsake mitotisk arrest i somatiske cellesykluser ved spindelmonteringens kontrollpunkt31, 32. Nylig ble det rapportert at p38 involvert i ulike vertebratcelledifferensieringsprosesser som adipocytter, kardiomyocytter, kondroblaster, erytroblaster, myoblaster og nevroner33.

TGF-β-aktiverende kinase (TAK)-1 er en roman MAPKKK. Det er rapportert å delta i signaltransduksjonen AV TGF-β og fosforylering av p38-kinase-og / ELLER JNK-signalveien. Transfeksjon av p38-kinase og p38-kinasekinase forårsaket MKK3 / 6 hemming av mitogenindusert syklind1-ekspresjon. DERMED KAN TAK1-MKK6-p38 kinase-banen negativt regulere cyclinD1-uttrykk og cellesyklusprogresjon. PÅ DEN annen side kan mkk1-p44/p42-banen oppregulere cyclinD1-promotoraktivitet 14. Konturbalansen mellom P42 / 44 MAPK og p38 kan spille en avgjørende rolle i reguleringen av cellesyklusen.

Foruten MAPK pathways resitert ovenfor, andre MAPK familier har blitt identifisert. EN av dem er BMK1 (Big mitogen-aktivert proteinkinase, også kjent som ERK5), et nylig identifisert medlem av pattedyrs MAPK-familien. DET er rapportert AT BMK1 kan aktiveres av vekstfaktorer, oksidativt stress og hyperosmolære forhold. MEK5, som aktiveres AV MEKK 3, er en spesifikk OPPSTRØMSKINASE AV BMK1. Ekspresjon av en dominerende negativ FORM FOR BMK1 blokkerer EGF-indusert celleproliferasjon og forhindrer celler i å komme Inn I s-fasen34.

MAPK-banene i signalnettene i regulering av celleproliferasjon

Signalnett er stadig viktigere for vår forståelse av celleproliferasjon. Cross-talk kan finne sted på mange nivåer fra membranen til kjernen. Det innebærer komponenter som er i vanlige veier, samt positive og negative tilbakemeldingssignaler. MAPK-banene er tett regulert av OG krysskommuniserer med andre signalveier (Figur 2).

en av de best karakteriserte signalbanene som regulerer aktiveringen Av Mapks er camp. cAMP spiller en motsatt rolle i reguleringen Av MAPKs avhengig av celle – og reseptortype. De små g-proteinene Som Rap1, Rac og Cdc42 spiller en nøkkelrolle i denne beslutningen. cAMP hemmer veksten av fibroblastceller, glatte muskelceller og adipocytter, i det minste delvis, ved å blokkere bindingen Av Raf-1 til Ras, og dermed blokkere MAPK pathway35. TVERT imot, I PC12-celler, induserer cAMP aktivering AV MAPK gjennom Pka-indusert aktivering Rap1. Den aktiverte Rap1 er både en selektiv aktivator Av B-Raf og En inhibitor Av Raf-1. I de fleste celler hvor Raf-1 er den dominerende Raf-isoformen, hemmer cAMP MAPK pathway36.

PKC isoformer kan direkte regulere Raf – 1 aktivitet. Phorbolestere og makrosyklisk lakton bryostatin1 kan aktivere PKC og har vist seg å aktivere Raf – 1 og KARTKINASE i mange celletyper. Eksponering av en rekke leukemiske cellelinjer for phorbolestere resulterer i EN PKC/MAP kinase-avhengig differensieringsrespons bestående av økt p21cip-ekspresjon og cellesyklusstans. Schonwasser et al avdekket at phorbol estere behandling av hvilende 3t3 celler aktiverer ERK via MEK og stimulere DNA-syntese. Ved hjelp av forbigående transfection av seks PKC isotypes (α, β1, δ, ɛ, η og ζ) mutanter i Cos-7 celler, de har videre vist at PKC kan kontrollere MAPK aktivering og videre at mekanismen for aktivering viser noen isotype spesifisitet. cPKC – α og nPKC-η er potente aktivatorer av c-Raf-137. DET ble vist at pkc-aktivering induserte defosforylering av stedet I C-terminal for c-Jun og økt AP – 1-bindingsaktivitet ved økt fosfatase eller hemmet c-Jun proteinkinase. I tillegg er c-Jun positivt regulert av fosforylering av SITT n-terminale aktiveringsdomene VED MAPK, noe som resulterer i en rask OG betydelig økt AKTIVITET AV AP-138. Vi fant også at TPA (pkc-aktivatoren) fremmet G1 / S-progresjon av synkroniserte HeLa-celler og MAPK-aktiviteten økte. Tvert imot ble g1 / s-progresjonen av HeLa-celler hemmet ved BEHANDLING MED GF – 109203x (PKC-hemmer). PKC-hemmingen korrelerte med REDUSERT AKTIVITET AV MAPK i HeLa-celler39. I tillegg observerte vi at uttrykket av antisense PKCz resulterer i reduksjon av vekstraten og hemming av overgang Fra G1 til s-fase i humane keratinocyt Colo16-celler. NIVÅET og aktiviteten TIL ERK1 i Colo16-celler som uttrykker antisense PKCz ble redusert sammenlignet med foreldreceller og kontrollceller.Disse resultatene viste at disse to signalveien samarbeidet for å regulere progresjonen Fra G1 til s-fase.

DET er velkjent AT TGF-β signalvei spiller en veksthemmende effekt på cellene. Dette innebærer kryss snakk mellom signalveier. TGF-β signal aktiverer to uavhengige veier, TAK1(TGF-β-aktivert kinase 1) -medierte og Smad-medierte veier. I tak1-banen aktiverer TGF-β TAK1-MKK6-p38-kinasekaskaden som fører til fosforylering AV ATF-2 og ATF-2 forbinder Med Smad4 som svar på TGF-β. Smad-komplekser og fosforylert ATF-2 kan derfor interagere i et nukleoproteinkompleks som assosieres MED DNA og aktiverer transkripsjon AV TGF-β-responsive gener40. Det er mulig at ANDRE KARTKINASERELATERTE veier som JNK/SAPK og klassiske KARTKINSE veier er involvert i transkripsjonsaktivering gjennom fosforylering av ATF-2 og ATF-2-relaterte transkripsjonsfaktorer. Dataene fra Shaochun Yan et al viste at i mus C3H10T1 / 2 celler, TGF-β først avtar og senere forsterker nivåene AV EGF-aktivert MEK1 / MAPK OG PKB. DE viste AT MAPK-bane spiller en stor ROLLE I EGF-indusert DNA-syntese, aktiveringen AV PI3K-PKB-bane spiller en mindre rolle41. VIDERE KAN TGF-b1 aktiv PKA for å hemme EGF-aktivert MEK1-MAPK pathway42.Nylige bevis tyder På at en betydelig mengde kryss-snakk oppstår MELLOM PI3K og MAPK-banene. PI3K kan være i stand til å samhandle med RAS BNP/GTP-utvekslingsproteinet PÅ EN GTP-avhengig måte. Ras har vist seg å fungere enten oppstrøms ELLER nedstrøms FOR PI3K, avhengig av den spesielle stimulansen. Aktiverte P13Ks kan fosforylere og aktivere nedstrømsmålene p70ribosomal s6 kinase, PKB / Akt og NF-κ B. I dette papiret er det reprotet AT PI3K har vært involvert I MEKK1 aktivering samt MEK1 / ERK activation43. Logan et al viste at en dominerende negativ form FOR PI 3-kinase samt inhibitor wortmannin bloks EGF-indusert jnk aktivering dramatisk. I tillegg ble det vist at en membranmålrettet, konstitutivt aktiv PI 3-kinase produserte in vivo-produkter og aktiverte JNK, mens en kinase-mutert form av dette proteinet ikke viste noen aktivering. På grunnlag av disse forsøkene foreslår DE AT PI 3-kinaseaktivitet spiller en rolle I EGF-indusert jnk-aktivering44. Det har blitt demonastrert at Rac kan aktiveres av en region Av Sos i En Ras-og PI3K-avhengig manier45. Rac1 Og Cdc42 har vært involvert i aktiveringen Av CyclinD1 promoter activity, JNK OG p70S6K46, 47, 48. Det ble foreslått At Raf / MEK / MAPK-banene samarbeider MED PI3K og Rac1-signalhendelser for å indusere DNA-syntetis49, 50. Men noen data viste at i C2C12-celler hemmet aktiveringen AV PI3K-PKB/Akt-banen aktiveringen av ERK. Akt interagerte Med Raf og fosforylerte dette proteinet i sitt regulatoriske domene in vivo. Fosforyleringen Av Raf ved Akt hemmet aktiveringen Av Raf-MEK-ERK signalveien og skiftet den cellulære responsen fra cellesyklusarrest til proliferasjon I MCF-7-celler51.Cytokinreseptorer uten intrinsisk kinaseaktivitet kan overføre sine regulatoriske signaler primært av JAK-kinasefamilien. JAK kinase kan fosforylere STATMOLEKYLER på deres tyrosinrester. Den aktiverte OG dimerized STAT translocate til kjernefysisk og til slutt binde DNA og regulere gen ekspresjon52. Det ble påvist at Flere Statistikker Som STAT1a, STAT3 OG STAT4 er fosforylert, på en konservert serinrest. Denne serinresten er et mål for SERIN / treoninkinase ERK. Fosforyleringen på serinrester er nødvendig for At Denne Statistikken maksimalt skal transaktiveres genuttrykk. Det ble rapportert at behandling av humane aortaendotelceller med rekombinant hepatocyttvekstfaktor (rHGF) resulterte i en signifikant økning i DNA-syntese og fosforylering av ERK av rHGF. Interessant, behandling med rHGF økte fosforyleringen AV STAT3 betydelig og økte promotoraktiviteten til c-fos betydelig. MENS PD98059 (MAPKK-hemmer) fullstendig svekket fosforyleringen AV STAT3 og aktiveringen av c-fos-promotoren indusert av rHGF. Celleproliferasjonen indusert av rHGF ble redusert signifikant. Disse dataene viste at HGF stimulerte celleproliferasjon gjennom ERK-STAT3-banen i humane aorta-endotelceller 53.

Konklusjon

kortkinasesignaltransduksjonsveiene spiller en viktig rolle i regulering av proliferasjon i pattedyrceller på en måte som er uløselig fra andre signaltransduksjonssystemer ved å dele substrat-og krysskaskadeinteraksjon. Videre er det viktig å utforske den komplekse overlappende mekanismen. Det er kjent at reguleringen av cellesyklusen er kritisk for normal proliferasjon og utvikling av multicellulære organismer. Tap av kontroll fører til slutt til kreft. Så for å undersøke mekanismen for cellesyklus er svært viktig. Leland Hartwell, Paul Nurse og Tim Hunt har blitt tildelt Nobelprisen i 2001 for deres bidrag til å avsløre mysteriene i cellesyklusen54. Nylig viste DE mange rapportene AT MAP Kinase pathways var involvert i mange patologiske forhold, inkludert kreft og andre sykdommer. DET ser ut TIL AT MAP kinase signalveier representerer et potensielt mål for terapeutisk inngrep. Derfor er en bedre forståelse av forholdet MELLOM MAP kinase signal transduksjon system og regulering av celleproliferasjon avgjørende for rasjonell utforming av nye farmakoterapeutiske tilnærminger.