OMIM Entry – # 147791-JACOBSEN SYNDROM; JBS

TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen fordi Jacobsen syndrom (JBS) er et sammenhengende gen delesjonssyndrom som involverer terminal kromosom 11q.Jacobsen syndrom (JBS) Er et sammenhengende gen-delesjonssyndrom med store kliniske trekk ved vekstretardasjon, psykomotorisk retardasjon, trigonocefali, divergerende intermitterende strabismus, epicanthus, telecanthus, bred nesebro, kort nese med anteverted nesebor, karpeformet overleppe, retrognathia, lavt sett dysmorfe ører, bilateral camptodactyly, hammertoes, og isoimmune trombocytopeni (fryns et al.( 1986, Epstein, 1986).

Jacobsen-syndromet er en klinisk karakteristisk lidelse på grunn av sletting av terminalbåndet 11q23. Dette bandet er kjent for å ha et arvelig folatfølsomt skjøre nettsted(Sutherland and Hecht, 1985). Lidelsen ble først observert Av Jacobsen et al. (1973).

I en 45,x mann med en translokasjon (Y;11)(q11.2;q24), Van Hemel et al. (1992) funnet egenskaper som er karakteristiske For Jacobsen syndrom: trigonocephaly, ptose,’ dyptliggende ‘ kort nese, karpe-formet munn, høy implantert korte tommelen, smal bryst, diastase recti, og anterior-ligger anus. I tillegg til de dysmorfe egenskapene hadde gutten hypoglykemi og pankytopeni. Aalfs et al. (1999) beskrev en Pasient Med Jacobsen syndrom med en de novo translokasjon som involverte (6; 11) (p21; q25).

i en gjennomgang av 48 publiserte tilfeller av 11q slettinger Og translokasjoner, Lewanda et al. (1995) fant at 80% var assosiert med unormal hodeform. De beskrev 2 pasienter henvist for unormal hodeform assosiert med delvis monosomi av 11q.

Pivnick et al. (1996) rapporterte en 2 år gammel jente Med Jacobsen syndrom hvor kromosomanalyse viste en 46,XX,del(11)(q23q25) de novo karyotype. I tillegg til typiske manifestasjoner hadde denne jenta colobomata av iris, choroid og retina, endokardial putefeil, veksthormonmangel og sentral hypothyroidisme. Endokrinologiske defekter var ikke tidligere beskrevet hos pasienter med dette syndromet. Ved hjelp av elektronmikroskopi for å undersøke blodplater av et spedbarn med en 11q23. 3-qter sletting og kliniske trekk Ved Jacobsen syndrom, Krishnamurti et al. (2001) identifiserte gigantiske alfa-granulater identiske med De som er beskrevet I Paris-Trousseau syndrom (188025). De foreslo AT TCPT Kan være En variant Av Jacobsen syndrom og at trombocytopeni i alle tilfeller av 11q23.3 sletting skyldes dysmegakaryopoiesis, med dannelse av gigantiske alfa-granulater under langvarig opphold i benmargen.

Laleye et al. (2002) beskrev et barn med sletting av 11q24-qter som hadde alvorlig hypotoni, dolichocephaly, hypertelorisme, langfiltrum og dårlig dannede og lavt sett ører. Hun hadde også en svært mild trombocytopeni og gigantiske blodplater med et gjennomsnittlig blodplatevolum på 12,8 fL (normal, 7-9, 5 fL). Flere blodplateglykoproteiner ble analysert og funnet å være normalt uttrykt.

Favier et al. (2003) rapporterte 10 urelaterte barn med slettinger av 11q23 og Paris-Trousseau trombocytopeni, hvorav 9 ble funnet å være heterozygot for sletting AV FLI1 genet (193067). Favier et al. (2003) bemerket kliniske, hematologiske og cytogenetiske likheter mellom denne kohorten av pasienter og pasienter Med Jacobsen syndrom og uttalt at deres funn viste en klar overlapping mellom de 2 syndromene.

Haghi et al. (2004) studerte 9 barn Med Jacobsen syndrom, hvorav 8 hadde kort statur. Lave nivåer av insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF1; 147440) ble funnet hos 4 av de 8 barna med kort statur, 3 var lave for alder og 1 lav For Tanner-stadium. Kryptorchidisme var tilstede hos 4 av 6 menn, noe som tyder på hypogonadisme.

Zahn et al. (2005) rapporterte en 4 år gammel gutt og hans mors fetter som hadde identiske kromosomale ubalanser som involverte en 9,3 til 9,5 Mb delvis monosomi av kromosom 11q24. 2-qter og en 4,9 til 5,4 Mb delvis trisomi av kromosom 16q24. 1-qter. Funn hos disse pasientene forbedret fenotypekartet ytterligere for Flere Jacobsen-syndromsfunksjoner, inkludert unormal hjerneavbildning, nyremisdannelser, trombocytopeni/pancytopeni, inguinal brokk, testikulær ektopi, pes equinovarus og hørselsmangel.

Giampietro et al. (2006) beskrev en 15 år gammel jente med en sletting som spenner over 11q24.2-q25, som hadde funksjoner i samsvar med 11q delesjonsforstyrrelse, men også hadde osteopeni og sensorineuralt hørselstap. Fordi det ikke var noen familiehistorie med osteoporose eller hørselstap, Giampietro et al. (2006) konkluderte med at disse funksjonene er mest sannsynlig relatert til kromosom 11q sletting og utvide det kliniske spekteret av syndromet.

i en studie av 4 pasienter Med Jacobsen syndrom, Miller et al. (2006) identifiserte følgende okulære manifestasjoner: hypertelorisme / telecanthus, unormalt skrå palpebrale sprekker, unormale funn i netthinnen (inkludert lett forbigående kirsebærrødt flekk, makulahypoplasi, kolobom og ikke-spesifikt granulært utseende av netthinnepigmentepitelet), nasolakrimal kanalobstruksjon, anomale ekstraokulære muskler, amblyopi og mikrokornea (diameter 9,5 mm). I en litteraturgjennomgang identifiserte de følgende som de vanligste okulære abnormiteter I Jacobsen syndrom: telecanthus og/eller hypertelorisme, ptosis, epicanthal folds og strabismus. Andre okulære abnormiteter inkluderte ensidig eller bilateral kolobom med eller uten mikroftalmi, nukleær katarakt, unormale øyevipper/øyenbryn og irisfarging.

Maas et al. (2008) undersøkte søvnkarakteristika og problemer hos 43 pasienter Med Jacobsen syndrom og fant at 10 (23%) ble rapportert å ha et søvnproblem, inkludert sedimenteringsproblemer, hyppig nattvåkning og tidlig oppvåkning. Tjueto personer (54%) hadde en historie med søvnproblemer, 25 (60%) viste rastløs søvn, og 23 (54%) sov i en uvanlig stilling. Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom søvnproblemer og andre variabler som pusteproblemer, hjertefeil eller atferdsdiagnose.

Forbindelse med Tverrgående Lem Defekter

Von Bubnoff et al. (2004) rapporterte en 34 år gammel tysk mann med egenskaper Av Jacobsen syndrom, inkludert kort statur, mental retardasjon, strabismus, medfødt hjertesykdom, kryptorchidisme, distal hypospadia glandis og mild trombocytopeni. Kromosomanalyse avslørte en mosaikk 46,XY,del (11) (q24.1)/46,XY karyotype med en svært lav prosentandel av normale celler. I tillegg hadde pasienten imperforat anus og hørselshemmede, samt en tverrgående øvre lemdefekt, som involverte fullstendig fravær av høyre hånd og håndledd med en hypoplastisk underarm som viste 4 rudimentære kutane fingerlignende ‘stubber’ distalt. Cellulære anomalier inkluderte funksjonsnedsettelse og mangel På t-hjelperceller, og et lavt serumnivå Av IgM. Von Bubnoff et al. (2004) konkluderte med at omfanget av abnormiteter sett I Jacobsen syndrom bør utvides til å omfatte alvorlig øvre tverrgående lem defekt, primær immunsvikt, og imperforate anus.

Fujita et al. (2010) rapporterte Et Japansk kvinnelig spedbarn født med fremtredende panne, natale tenner og fraværende fremre halvdel av venstre fot, med brå avkorting fra en normalt dannet kalv. Evaluering av hjerteklump ved ekkokardiografi avslørte ventrikulære og atriale septale defekter. Pasienten var trombocytopenisk uten andre hematologiske abnormiteter. Kromosomanalyse viste en 46,XX, del(11)(q23.2) karyotype; array cgh-analyse viste en sletting av 11q24.3-regionen inkludert FLI1-genet (193067). Merke seg at kombinasjonen Av Jacobsen syndrom og tverrgående lem defekt hadde vært tidligere rapportert av von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) antydet at trombocytopeni og tverrgående lemdefekt kan være årsakssammenheng.

Fryns et al. (1986) identifiserte det avgjørende bandet for dette syndromet som 11q24. 1; en svært distal 11q24.2 sletting resulterte i en helt annen fenotype. I et typisk tilfelle, Hausmann et al. (1988) var ikke i stand til å identifisere det folatfølsomme skjøre stedet ved 11q23.2 i lymfocytter fra begge foreldre. Et al. (1987) foreslo at opprinnelsen til 11q23.3-deletjonen, som de demonstrerte i karyotypen til en pasient med typisk Jacobsen syndrom, var en familiær folatfølsom 11q23.3-sårbarhet båret av moren. De foreslo at den skjøre kromosom 11 ble overført til embryoet og deretter brøt på stedet av skjørhet, produsere en dominerende cellelinje med slettet kromosom 11, mens nondeleted kromosom vedvarte i mosaikk som en mindre linje.

Jones et al. (1994) presenterte bevis som stemmer overens med rollen som det arvede folatfølsomme skjøre stedet i band 11q23.3, FRA11B (600651), i etiologien til dette kromosom delesjonssyndromet. Med fluorescens in situ hybridisering eksperimenter ved Hjelp Av YACs og cosmids fra en 600-kb region av 11q23. 3, Jones et al. (1994) lokalisert FRA11B til et intervall på ca 100 kb som inneholder 5-prime enden AV CBL2 onkogen (165360), som inkluderer EN CCG trinucleotid gjenta. Jones et al. (1994) viste at slettingen breakpoint Av Jacobsen syndrom barn rapportert Av Voullaire et al. (1987) kartlagt innenfor samme intervall som det skjøre stedet. Breakpoint hadde tilsynelatende blitt reparert og stabilisert av de novo tillegg av en telomer. Som det fremgår Av Jones et al. (1995), som presenterte ytterligere bevis for FRA11BS rolle i genereringen av slettingen, var dette den første demonstrasjonen av en direkte sammenheng mellom et skjøre sted og kromosombrudd in vivo. Demonstrasjonen av en arvelig komponent i utviklingen av Minst noen tilfeller Av Jacobsen syndrom utfordrer dogmet om at kromosomale slettinger og omarrangementer forbundet med kliniske manifestasjoner forekommer de novo, med liten eller ingen påvirkning av genetisk bakgrunn.

for å definere den kritiske regionen som er ansvarlig for De kliniske abnormiteter I Jacobsen-syndromet, Penny et al. (1995) studerte 17 personer med de novo terminal slettinger av 11q. pasientene ble karakterisert i en tap av heterozygositetsanalyse ved bruk av polymorfe dinukleotidrepetisjoner. Avbruddspunktene i de komplette 2-generasjons familiene ble lokalisert med en gjennomsnittlig oppløsning på 3,9 cM. Hos 8 pasienter med de største slettingene (fra 11q23.3 til 11qter) ble det funnet brytningspunkter MELLOM D11S924 OG D11S1341. Denne cytogenetiske regionen utgjør de fleste 11q-pasienter og kan være relatert TIL det skjøre området FRA 11B i 11q23. 3. En pasient med en liten terminal sletting distal TIL D11S1351 hadde ansiktsdysmorfisme, hjertefeil og trombocytopeni, noe som tyder på at genene som er ansvarlige for disse funksjonene, kan ligge distale TIL D11S1351.

Michaelis et al. (1998) rapportert på 2 pasienter Med Jacobsen syndrom og sletting av 11q23. 3. I begge tilfeller indikerte mikrosatellitt-og fluorescens-in situ-hybridiseringsanalyser at slettepunktet var omtrent 1,5 Til 3 Mb telomer TIL FRA11B. det var ingen tegn på utvidelse AV CBL2 (CCG)n-gjentakelsen hos foreldrene til en av pasientene. Det slettede kromosomet var av fars opprinnelse i begge tilfeller, selv om det var av mors opprinnelse i tilfellene angivelig forårsaket AV FRA11B.

Jones Et al. (2000) identifisert og karakterisert 6 CCG-trinucleotid gjentar innenfor en 40-Mb YAC contig spenner distal kromosom 11q23. 3-q24. Brytepunktene i 11 tilfeller Av Jacobsen syndrom kolokalisert med en av disse 6 CCG-repetisjonene. Forfatterne konkluderte med at disse dataene ga sterke bevis for ikke-tilfeldig clustering av kromosom delesjon brytepunkter MED CCG gjentar, og foreslo at de kan spille en viktig rolle i en felles mekanisme for kromosombrudd.

Hart et al. (2000) fant at alle 14 pasienter Med Jacobsen syndrom, hvor trombocytopeni er en funksjon, hadde hemizygote terminale slettinger av 11q inkludert FLI1 genet (193067). Basert på musestudier foreslo forfatterne at hemizygot tap AV FLI1 var ansvarlig for dysmegakaryopoiesis hos disse pasientene.

Gadzicki et al. (2006) beskrevet et spedbarn med typiske kliniske trekk Ved Jacobsen syndrom inkludert trigonocephaly, trombocytopeni, medfødt hjertefeil, urethral stenose, og delvis agenesis av corpus callosum. Konvensjonell karyotyping, FISK, spektral karyotyping (SKY) og komparativ genomisk hybridisering (CGH) viste at regionen distal TIL MLL locus (159555) på 11q23 gikk tapt og erstattet av den distale regionen 11p, noe som førte til delvis trisomi av 11p og delvis monosomi av 11q.Array cgh analyse tillot Gadzicki et al. (2006) for å begrense avbruddspunktene til 11p15. 1 og 11q24. 1. Metyleringsanalyser av gener lokalisert på 11p viste et økt nivå AV DET ikke-metylerte paternale allelet AV kcnq1ot1-genet (604115), som bekrefter samtidig tilstedeværelse Av Beckwith-Wiedemann syndrom (BWS; 130650).

I en kognitiv vurdering av 14 pasienter med 11q terminal sletting, Coldren et al. (2009) fant at alle 9 med en sletting på minst 12,1 Mb hadde alvorlig global kognitiv svekkelse, mens alle 5 pasienter med mindre slettinger mindre enn eller lik 11,8 Mb hadde mildere kognitiv svekkelse. Basert på fenotypen foreslo funnene en rolle for tilstedeværelsen av en proksimal kritisk region på kromosom 11q som inneholder et gen som er viktig for global kognitiv funksjon i den proksimale regionen, og et gen som er viktig for auditiv oppmerksomhet i den distale regionen. Coldren et al. (2009) identifisert BSX (611074) i den proksimale regionen og neurogranin (NRGN; 602350) i den distale regionen som mulige kandidatgener.

Ye et al. (2009) studerte bruddpunktene for en paracentrisk inversjon i distalt kromosom 11q hos et kvinnelig spedbarn med hypoplastisk venstre hjerte og alvorlig trombocytopeni, og fant at det distale bruddpunktet var innenfor en 70 kb-region som spenner over ekson 1 AV JAM3-genet (606871). Forfatterne utførte omfattende hjerteanalyse hos mus med sletting Av Mus Jam3-genet og observert en normal hjertefenotype, noe som indikerer at haploinsuffisiens AV JAM3 er usannsynlig å forårsake medfødte hjertefeil som oppstår hos 11q-slettede pasienter.

Ji et al. (2010) rapporterte 2 urelaterte Kinesiske pasienter Med Jacobsen syndrom fastslått fra en kohorte på 451 pasienter med uforklarlig utviklingsforsinkelse / mental retardasjon. MULTIPLEX ligation-dependent probe amplification (MLPA) studier viste at 1 pasient hadde en de novo 4.1-Mb delesjon av kromosom 11q25 og den andre hadde en de novo 12.8-Mb delesjon av kromosom 11q23. 3-q25. Begge pasientene hadde alvorlig utviklingsforsinkelse, mikrocefali og ansiktsdysmorfisme. Pasienten med større delesjon hadde også en ventrikkelseptumdefekt og skjelettavvik. Det var heller ikke trombocytopeni på diagnosetidspunktet. Ji et al. (2010) bemerket at 4,1 Mb sletting var den minste rapportert i forbindelse Med Jacobsen syndrom og dermed kan definere den kritiske regionen for utviklingsforsinkelse/mental retardasjon.

Grossfeld et al. (2004) tidligere identifisert en ca 7 Mb hjerte kritisk region i distal kromosom 11q som inneholdt en antatte årsaks gen (er) for human medfødt hjertesykdom. Ye et al. (2010) brukte kromosomal mikroarray kartlegging for å karakterisere 3 pasienter med medfødte hjertefeil og interstitial distal 11q slettinger som overlapper 7-Mb hjerte kritisk region. 1,2 Mb-regionen av overlapping inneholder 6 gener, inkludert ets1 (164720) genet, som uttrykkes i endokardiet og nevrale kam under tidlig utvikling av musehjerte. Gen-målrettet sletting Av Ets1 i c57 / B6 mus forårsaket store membranøse ventrikkelseptumdefekter og en bifid hjerte apex, og sjeldnere en ikke-apex-forming venstre ventrikkel. Ye et al. (2010) foreslo en viktig rolle FOR ETS1 i pattedyrs hjerteutvikling og foreslo at hemizygositet for dette locus kan være ansvarlig for hjertelesjonene sett i Jacobsen syndrom.

Grossfeld et al. (2004) ga en molekylær analyse av slettingsbruddspunktene hos 65 pasienter med 11q terminal sletteforstyrrelse og definerte genetiske ‘kritiske regioner’ for 14 kliniske fenotyper.

Bernaciak et al. (2008) rapporterte en 4 år gammel jente med delvis JBS assosiert med en 5-Mb sletting ved kromosom 11q24. 3-qter. Hun hadde psykomotorisk retardasjon (IQ på 45), kronisk forstoppelse, og dysmorfe ansiktstrekk, inkludert firkantet ansikt, høy panne, hypertelorisme, epicanthal folder, bred flat neserygg, misdannede ører, og kort hals. Uvanlige egenskaper hos denne pasienten inkluderte hvite substansavvik på HJERNEN MR og ufølsomhet for smerte. Familiehistorie viste at hennes mor og onkel hadde samme sletting og hadde milde egenskaper av lidelsen, inkludert kronisk forstoppelse og mild ansiktsdysmorfisme. Moren hadde EN IQ på 97. Onkelen hadde EN IQ på 70, demens og psykoorganiske vrangforestillinger. Ingen av pasientene hadde trombocytopeni. Slettingen inkluderte IKKE FLI1-genet (193067), noe som tyder på at sletting av dette genet er ansvarlig for trombocytopeni som oppstår hos de fleste pasienter med JBS. Bernaciak et al. (2008) bemerket at dette var den minste slettingen rapportert I JBS.

Ji et al. (2010) bemerket at forekomsten av distale 11q slettinger i befolkningen er vanskelig å anslå, MEN JBS forekommer i ca 1 av 100 000 fødsler, og forholdet mellom kvinner og menn er 2:1.