Nåværende behandlinger for b-kronisk lymfocytisk leukemi (B-CLL) inkluderer purinanaloger (fludarabin) og monoklonale antistoffer (rituximab) (1). Mens folk kan leve i årevis MED B-CLL, er det ingen effektiv kur. Derfor er nye målrettede terapier avgjørende for å forbedre kliniske resultater for pasienter med B-CLL. I denne utgaven Av Klinisk Kreftforskning, Ghosh et al. (2) undersøke, i preklinisk setting, en ny tilnærming til behandling AV B-CLL som kombinerer to naturlig forekommende forbindelser: curcumin og epigallocatechin-3-gallat (EGCG). Bruk av naturlige forbindelser til behandling av kreft er ikke nytt. Sixty-to prosent av kreftmedisiner godkjent av US FDA mellom 1981 og 2002 var av naturlig opprinnelse (3). For eksempel er all-trans retinsyre, som er et vitamin a-derivat, en svært effektiv behandling for akutt promyelocytisk leukemi. Et vell av data støtter en rolle for curcumin, den aktive ingrediensen i kryddergurkemeie, som et anti-neoplastisk middel (4,5). Dette arbeidet utvider tidligere observasjoner ved å undersøke molekylveiene involvert i curcumin-indusert apoptose AV B-KLL-celler. Spesielt i primære kll-kulturer hemmet curcumin ekspresjon av pro-urvivalmolekyler, inkludert STAT3, Akt OG NF-kB, samt de anti-apoptotiske proteinene Mcl-1 og XIAP. Curcumin oppregulerte også det pro-apoptotiske proteinet, BIM. Sekvensiell administrasjon AV EGCG etterfulgt av curcumin resulterte i økt KLL-celledød og nøytralisert stromal beskyttelse.
Curcumin har imponerende antioksidant, kjemo-forebyggende, kjemoterapeutisk og kjemo-sensibiliserende aktiviteter (4,5). Apoptosen AV b-KLL-celler indusert av curcumin er doseavhengig, og normale b-lymfocytter er mindre følsomme for dets cytotoksiske effekter enn B-KLL-celler (2,6). Curcumin induserer PARP spaltning i primære b-CLL-celler (2), noe som reflekterer aktiveringen av programmert celledød. PARP spaltning er indusert av curcumin i andre svulsttyper, inkludert bukspyttkjertel og kolorektal kreft (7-9). Interessant nok observerte forfatterne ikke aktivering av oppstrøms caspaser etter curcumin-behandling. Dette skiller seg fra flere andre studier som viser spesifikk caspase – 3-aktivering av curcumin I HL-60 og andre tumorcellelinjer (4,5,10). I primær B-CLL forblir mekanismen FOR PARP-spaltning uklar. Andre cellulære hendelser som bidrar til curcumin-indusert apoptose inkluderer frigjøring av cytokrom c fra mitokondriamembranen. Dette skjer i flere forskjellige cellelinjer etter behandling med curcumin, og det gjør endringer i mitokondrialmembranpotensialet (4,5). Rollen av mitokondrielle hendelser i curcumin-indusert apoptose I b-KLL-celler ble ikke undersøkt i denne studien.Curcumin hemmer også konstitutiv aktivering av pro-overlevelsesveier, hvorav noen er fortrinnsvis aktive i primære b-CLL-celler, inkludert STAT3, Akt og NF-kB. Konstitutiv aktivering AV STAT3 er rapportert ved flere kreftformer, inkludert bryst -, prostata -, hode – og halscellekarsinom, myelomatose og kreft i bukspyttkjertelen (4,8,11). STAT3 spiller en viktig rolle i induksjon av anti-apoptotiske gener og angiogene faktorer, og er avgjørende for ulike cytokin signalveier (4,5,11). Curcumin hemmer effektivt konstitutiv STAT3 fosforylering I B-CLL (2), enig med andre studier som viser at curcumin er en effektiv inhibitor AV STAT3-funksjon (4,5,11). Mcl-1, et pro-overlevelsesgen nedstrøms FOR STAT3, er også nedregulert av curcumin i primær B-CLL (2). Konstitutiv fosforylering av Akt nedreguleres av curcumin i primære b-KLL-celler (2) og andre svulster, inkludert ikke-Hodgkins b-cellelymfom, prostatakreft og nyrecellekarsinom (4). Curcumin kan imidlertid også indusere sine pro-apoptotiske og antiproliferative effekter uten å forstyrre akt fosforyleringsstatus (5,7,12).Et pro-overlevelse molekyl som synes å være universelt hemmet av curcumin er nf-kB transkripsjonsfaktor. NF-kB er nedregulert av curcumin i mange forskjellige kreftformer (4-8,11). Konstitutiv fosforylering Av IkBa i primære b-KLL-celler hemmes av curcumin, noe som indikerer at gener nedstrøms FOR NF-kB bør hemmes i disse cellene. FAKTISK ER XIAP, et nedstrømsmål FOR NF-kB, nedregulert i primær B-CLL etter curcumin-behandling (2). Mangelen på nedregulering Av Bcl – 2 av curcumin er et interessant funn med tanke på tidligere arbeid som viser At Bcl – 2 er et direkte transkripsjonsmål FOR NF-kB og er nedregulert av curcumin (4,5). BIM, et pro-apoptotisk protein, er up-regulert av curcumin i primær B-CLL. Derfor kan curcumin nedregulere overlevelsesveier og oppregulere apoptotiske veier i B-KLL.
Hva skjer med effektiviteten av curcumin behandling når B-CLL celler er co-kultivert i sammenheng med stromal miljø? Stromalceller opprettholder vanligvis et anti-apoptotisk miljø gjennom direkte kontakt og gjennom oppløselige mediatorer. Ko-kultur AV B-KLL-celler med stromalceller ga betydelig beskyttelse mot curcumin-indusert apoptose ved lavere curcumindoser, men ikke ved høyere doser (20µ) (2). Disse resultatene gir innsikt i effekten av vertsmiljøet på curcumin-indusert apoptose, og indikerer også at høyere doser curcumin kan være nødvendig for å oppnå nivået av apoptose sett in vitro.det er usannsynlig at curcumin alene vil være en effektiv behandling FOR B-KLL på grunn av ufullstendige apoptotiske responser. Curcumin selv øker effektiviteten av en rekke forbindelser, inkludert vincristin I B-CLL in vitro (6). Naturlige midler, som curcumin, er ønskelige kandidater for tillegg til kjemoterapi på grunn av deres ubetydelige toksisiteter. EGCG, den viktigste polyfenolen i grønn te, induserer apoptose i b-KLL-celler in vitro ved delvis hemming AV VEGFR1 OG VEGFR2 fosforylering, og også ved caspase – 3-aktivering og PARP-spaltning. Bcl-2 er nedregulert AV EGCG, Det samme Er Mcl-1 OG XIAP (2). Behandling av primære b-KLL-celler med kombinasjonen AV EGCG og curcumin ble undersøkt. Sekvensiell ADMINISTRASJON av EGCG etterfulgt av curcumin var den mest effektive behandlingskombinasjonen; mens samtidig administrasjon resulterte i antagonistiske effekter.EGCG og curcumin målretter mange av de samme molekylære veiene, inkludert induksjon AV PARP-spaltning og inhibering av telomeraseaktivitet (2,4,5,10). MENS EGCG og curcumin nedregulerer mange vanlige overlevelsesveier, inkludert STAT3, Akt, NF-kB og De anti-apoptotiske genene Mcl-1 og XIAP, overlapper ikke alle deres mål (Figur 1.). For eksempel, mens begge forbindelsene induserer PARP-spaltning og apoptose I B-CLL, oppnår EGCG dette ved aktivering av caspase-3, mens curcumin ikke induserer caspase-3-aktivering i disse cellene (2). Dermed har disse to naturlige stoffene mange veier til felles, men kan også avvike fra hverandre, og kan potensielt vise motstridende effekter. Videre studier av molekylære mekanismer involvert i de antiproliferative og proapoptotiske effektene av disse midlene er derfor berettiget.
Benmargsstromalceller gir pro-overlevelse og anti-apoptotiske signaler TIL b-CLL-celler. Curcumin og EGCG hemmer pro-overlevelsesveier (rød) og induserer pro-apoptotiske veier (grønn). GF=growth factor, GFR=growth factor receptor, 67LR=67kDa laminin receptor, BIM=Bcl-2-interacting mediator of apoptosis, XIAP=X linked inhibitor of apoptosis, PARP= poly (ADP ribose) polymerase, P.C.D.=programmed cell death, VEGFR=vascular endothelial cell growth factor receptor, b.m=bone marrow, STAT3=signal transducer and activator of transcription 3, Mcl-1=myeloid cell leukemia–1, IKK=inhibitory κB kinase.Kliniske studier med curcumin OG EGCG som individuelle midler, eller i kombinasjon med standard kjemoterapi, er allerede i gang i flere kreftformer (4,5,11 og klinisk). trials.gov). en fase II klinisk studie av curcumin i avansert kreft i bukspyttkjertelen ble nylig publisert av vår gruppe og viste en pasient med en 73% tumorregresjon, og en annen pasient som var stabil på curcumin i mer enn 2,5 år (11 Og Kurzrock personlig kommunikasjon). Ingen bivirkninger ble observert. Imidlertid var de totale responsratene lave, kanskje fordi curcuminabsorpsjon etter oral administrasjon er dårlig (11).
Orale grønn teekstrakter er tatt frivillig av pasienter MED B-KLL, OG EGCG har allerede begynt fase i kliniske studier hos Rai stadium 0-II pasienter med B-KLL (2). Den nåværende studien gir begrunnelse for kombinasjonen av curcumin pluss EGCG i klinisk setting, og gir informasjon om dose og administrasjon av disse to forbindelsene. Et konstant forhold på 10: 1 (egcg: curcumin)ble etablert som effektivt for å indusere apoptose I B-CLL. Tilstrekkelig høye doser AV EGCG og sirkulerende curcumin vil være nødvendig for å overvinne stromal beskyttelse in vivo. Dataene indikerer også at sekvensiell behandling AV B-KLL med EGCG etterfulgt av curcumin er å foretrekke fremfor samtidig behandling, og er avgjørende for effekten av kombinasjonen av disse to forbindelsene. Samtidig behandling AV b-KLL-celler MED EGCG og curcumin resulterte i antagonistiske effekter. Til slutt vil imidlertid de optimale studiene trolig kreve bruk av en curcuminforbindelse modifisert for å øke biotilgjengeligheten. Innkapslende curcumin i liposomer gjør det mulig å administreres systemisk, og flere grupper arbeider med å endre curcumin for å øke absorpsjonen når det tas oralt (4,5,9,13). Basert på de biologiske egenskapene til curcumin alene eller i kombinasjon MED EGCG eller andre forbindelser, bør disse andre generasjons curcumin-delene utforskes for behandling AV KLL og andre kreftformer.