PMC

Innledning

Hydroksyklorokinsulfat er Et antimalariamiddel som brukes til behandling av systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt og andre autoimmune, inflammatoriske og dermatologiske tilstander, med mindre toksiske effekter enn klorokin.den mest bekymrende bivirkningen er retinal toksisitet, og det er derfor viktig for oftalmologer å vite forekomsten, risikofaktorene, stofftoksisiteten og protokollscreeningen av pasientene som tar denne medisinen.

Insidens og Risikofaktorer

insidensen av toksisk retinopati varierer fra 0%-4%. En prospektiv studie Av Mavrikakis i et al, publisert I Ophthalmology, i 2003, på 526 pasienter over 15 år fant forekomsten å være 0,38% .

en ny studie Av Wolke F Og Marmor MF, publisert i Arthritis Care & Forskning, i 2010, på omtrent 4000 urelaterte pasienter med revmatoid lidelser i behandling med hydroksyklorokin, fant en høyere forekomst AV HCQ-toksisitet (6.8/1000 brukere), men prevalensen var avhengig av bruksvarighet (kumulativ dose). Prevalensen var bare noen få per 1000 i løpet av de første 5 årene av bruk og økte kraftig etter 5 til 7 år til omtrent 1% . En kumulativ dose PÅ 1000G HCQ nås på 7 år med en typisk daglig dose på 400 mg.

i samme studie var toksisitet ikke relatert til alder, vekt eller daglig dose, men var relatert til varighet av bruk og økte raskt etter 5 til 7 år; det er derfor viktig å være oppmerksom på risikofaktorene og bruke mer effektive protokoller for screening på alle pasienter som overstiger 5 års eksponering.Selv Om American Academy Of Ophthalmology indikerer at den kumulative dosen er den viktigste risikoen for toksisitet, foreslo en redaksjonell fra 2012, publisert i Canadian Journal Of Ophthalmology at daglig dose eller dose/kg var minst like viktig. forekomsten av retinopati har falt betydelig de siste årene fordi reumatologer ikke rutinemessig foreskriver 400 mg/dag HCQ, men behandler pasienter på riktig måte basert på DEN ideelle kroppsvekten (IBW) .

IBW avhenger av vekt (kg) og høyde (tommer) og er forskjellig for menn og kvinner. FOR eksempel:

– FOR menn, IBW= 51,65 kg + 1,85 kg / tomme større enn 5 fot (1,52 m); 1 tomme = 2,54 cm

– FOR kvinner, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/tomme større enn 5 fot (1,52 m) .I praksis får de fleste individer den» typiske » dosen på 400 mg (2 tabeller) uavhengig av vekt, og vi bør være mer forsiktige med personer med kort statur til hvem en daglig dose på 400 mg er for høy, og derfor øker risikoen for retinaltoksisitet ved overdosering. For personer med kort statur må derfor daglige doser beregnes ut fra ideell kroppsvekt.Nyre-eller leversykdommer kan redusere den effektive frekvensen av legemiddelfjerning som i virkeligheten øker blodnivået fordi clearance av hydroksyklorokin er laget av både nyre og lever.Eldre pasienter kan være i høy risiko siden vurderingen av toksisitet er vanskeligere fordi med alderen, diffus tap av fundus pigmentering gjør bulls eye makulopati vanskelig å gjenkjenne.

blant risikofaktorene forbundet med makulopati var de viktigste kumulative og daglige dosene, selv om vi fant motstridende resultater i ulike undersøkelser. En ny studie publisert i Reumatologia Clinica, i 2013, fant en positiv sammenheng mellom retinal toksisitet og hypertensjon . Induksjonen av oksidativt stress og endotelial dysfunksjon i tilfelle hypertensjon kunne forklare denne spekulasjonen, da det ble vist at de to prosessene fungerte som promotorer av vaskulær skade og progressiv aterosklerotisk med ytterligere trombotiske komplikasjoner i vaskulære vegger.

Virkningsmekanisme

mekanismen for hydroksyklorokintoksisitet er ikke fullstendig forstått. Selv om de tidligste endringene vises i cytoplasma av ganglionceller og fotoreceptorer, med senere involvering av retinalpigmentepitelet (RPE) hvor stoffet binder seg til melanin , kan det påvirke metabolismen av retinale celler negativt og kan føre til langsomme og kroniske toksiske effekter.En annen hypotese basert på makulær lokalisering av toksisiteten er at lysabsorpsjonen eller konusmetabolismen kan spille en rolle i effekten .Clearance AV HCQ fra blod og urin kan ta måneder til år etter avsluttet legemiddel, og synsfunksjonen kan fortsette å svekkes sakte selv etter avsluttet behandling .

Hydroksyklorokin Retinopati

Klorokin retinopati ble beskrevet for første gang tidlig på 60-tallet. Hydroksyklorokin og klorokin virker på samme måte som antimalarial medisinering med forskjellige terapeutiske og giftige doser og produserer et lignende mønster av retinopati.HCQ ser ut til å være betydelig mindre giftig for netthinnen enn CQ, muligens fordi klorokin passerer blod-retinal barriere lettere .

Symptomer

i de tidlige stadiene AV HCQ retinal toksisitet, kan de fleste pasientene være asymptomatiske. Når de første symptomene begynner å vises, er deres klager følgende: problemer med lesing, redusert fargesyn, fin visuell endring på grunn av sentral eller paracentral scotoma.

Tegn

Biomikroskopi øye eksamen (slip lampe eksamen). Kinoloner kan utfelle i hornhinnen epitel i en diffus punktat eller whorl-lignende mønster som noen ganger kan resultere i visuelle haloes . Dette tegnet er mindre vanlig MED HCQ enn CQ, og effekten er reversibel når behandlingen stoppes .

Visuell Feltundersøkelse. De tidligste scotomas er subtile, vanligvis innen 10 grader av fiksering, og er mer vanlig superiorly enn dårligere til fiksering . Med tiden forstørrer scotomas, multipliserer og involverer fiksering, noe som reduserer synsstyrken.

fundus-undersøkelsen (ophthalmoscopy) kan forbli helt normal selv etter central scotoma ‘ s utvikling. De tidligste tegn på toksisitet er den fine pigment stippling av makula, noen uregelmessige pigmentering endringer og tap av foveal lys refleks, noen ganger referert til som premaculopathy .

med tiden kan dette utvikle seg, og den uregelmessige sentrale pigmenteringen kan bli omgitt av den ringformede sonen av depigmentering av retinalpigmentepitelet, overveiende dårligere enn fovea. Dette mønsteret vises i et avansert stadium, kalt bulls eye makulopati, med en tilsvarende perifoveal synsfeltfeil.

NÅR det tillates å gå videre, PRODUSERER HCQ retinal toksisitet en generalisert atrofi av retinalpigmentepitelet og fører til tap av opptil tre visuelle funksjoner: synsstyrke, perifert synsfelt og nattesyn . I dette stadiet er det vanskelig å skille det fra retinitis pigmentosa .

Øye makulopati. En 55 år gammel kvinne som hadde tatt hydroksyklorokin i 10 år før symptomene begynte. (A) Farge fundus bilder som viser blink makulopati. (B) Fundus autofluorescens med sentral spraglete hypo autofluorescens med den omkringliggende kanten av hyper autofluorescens. (C) SD-OCT viser markert parafoveal tynning av netthinnen, spesielt av de ytre fotoreseptor lag.Nye anbefalinger For screening AV HCQ / cq makulopati ble gitt Av American Academy Of Ophthalmology i 2011, som understreket nødvendigheten av erkjennelsen av utbredelsen av toksisitet, forbedring av evalueringsverktøyene til pasientene og tidligere påvisning av sekundære retinale effekter .Ingen behandling har ennå blitt oppdaget for denne lidelsen, så det er viktig at et godt samarbeid mellom pasienten og det tverrfaglige legerteamet (medisinsk internist, reumatolog og oftalmolog) eksisterer for å minimere giftig skade og bli oppmerksom på deres beste praksis.

en baseline undersøkelse før OPPSTART AV HCQ-behandlingen anses som et referansepunkt, på grunn av muligheten for å oppdage makulopati (for eksempel aldersrelatert makuladegenerasjon), som kan være en kontraindikasjon for narkotikabruk.

den årlige screeningen bør begynne tidligst 5 år etter behandlingsstart og enda tidligere i tilfeller med tilhørende risikofaktorer (Tabell 1).

Tabell 1

Kriterier for pasienter med lav og høy risiko for utvikling av hydroksyklorokin makulopati

hcq terapi	lav risiko	høy risiko
daglig dose	<6.5 mg/kg ideell kroppsvekt for korte personer200-400mg / dag	> 6.5 mg/kg ideellkroppsvekt for kortindivider> 400 mg/dag
Varighet av bruk	<5 år	>5 år
kumulativ dose	<1000g( totalt)	>1000g( totalt)
nyre / leverdysfunksjon	–	+
Retinal sykdomeller makulopati*	–	+
alder ( med ingen cutpoint spesifisert)		eldre
*pasienter med underliggende retinal sykdom kan ha høy risiko for toksisitet, og det anses av mange for å være en kontraindikasjon for hcq bruk fordi det maskerer de tidlige tegn på toksisitet og det gjør screening mindre effektiv eller umulig.

selv om det ikke er noen bevisbaserte retningslinjer for screening, foretrekker enkelte forskere å se pasientene hvert 2 .år etter behandlingsstart, slik at de ikke vil gå tapt for oppfølgingen.i praksis anbefales en oftalmologisk eksamen (fundus eksamen + sentral perimetri 10-2) og minst en objektiv test, hvis det er mulig .

Tabell 3

Baseline undersøkelse for pasienter behandlet MED HCQ

Subjektive tester	objektive tester
synsskarphet for avstandsundersøkelse/avlesningslit lampe (hornhinne)fundus undersøkelseautomatisert sentral perimetri 10-2 (humphrey synsfelt 10-2)fundus photography – valgfritt , hvis finnes forbehandling Macular endringer
fundus autofluorescens eller mf erg eller OCT – macula

En oftalmologisk undersøkelse før oppstart av legemiddelterapi er nødvendig for den faktiske okulære vurderingen. Fundus-undersøkelsen har en viktig rolle for påvisning av eventuelle makulære endringer, men det regnes ikke som et sensitivt screeningsverktøy fordi det ikke oppdager tidlig stadium av retinal toksisitet .retinopati, funduskopisk synlig øye makulopati, indikerer at alvorlig toksisitet har bestemt irreversibel degenerasjon av retinalpigmentepitelet, og siden det allerede er et sent stadium, er det ikke nødvendig med en screeningstest lenger .standard automatisert perimetri 10-2-testing med hvit flekk kan være en sensitiv test for de tidlige stadiene av toksisitet, den må inkludere mønsteravviksplott og dens effektivitet som avhenger av pasientens samarbeid og brukerens opplevelse er kritisk. Rød testing kan være mer følsom enn den hvite, men er mindre spesifikk .

Moderat fokalt tap av retinal følsomhet må gjenkjennes og tas i betraktning gjennom en seriøs evaluering, gjenta visuell felteksamen og fullføres av objektiv test for å bekrefte makulopati. I et avansert og tardiv stadium viser synsfeltet en typisk perifoveal scotoma .I en redaksjonell publisert i 2013 anbefalte Marmor MF minst 2 metoder (1 mål) for å bekrefte toksisitet før DU stopper HCQ, for å være sikker på at disse feltfeilene ikke er en subjektiv variasjon.Fundus autofluorescens (FAF) indikerer markerte endringer av makulær toksisitet i milde og alvorlige tilfeller, representert ved den sentrale flekkete hypo autofluorescens med omgivende kant av hyper autofluorescens, på grunn av retinal pigmentepitel (RPE) tap . FAF er en sensitiv indikator PÅ RPE degenerasjon forårsaket av toksisk progresjon.verdien av mfERG i retinal toksisitet er relatert til stadiet av lidelse, og det er en nyttig eksamen for å dokumentere lokalisert paracentral erg depresjon i de tidlige tilfellene eller for å bekrefte oksens øye makulopati . MfERG bør følge International Society For Clinical Electrophysiology Of Vision prinsipper, og det bør se etter et relativt signal om svakhet i parafoveal ringene . Det er dokumentert at mfERG kan være mer følsom for tidlig paracentralt funksjonstap enn det hvite 10-2-feltet .SD-OCT (high resolution OCT) kan vise en lokalisert fortynning av retinal lagene i parafoveal regionen og bekrefte toksisitet i tidlige stadier, før symptomatisk synsfelt tap .Tidlige HCQ retinopati defekter ble funnet å presentere et tap av perifoveal fotoreseptor indre segment / ytre segment (IS/OS) krysset med intakt ytre netthinnen direkte under fovea, skape» flying saucer «tegn, noen ganger selv før ophthalmoscopic fundus’ endringer er tydelig .

Nylige studier har vist AT SD-OCT er et sensitivt undersøkelsesverktøy som oppdager forstyrrelsen av perifoveal fotoreceptoren IS / OS-krysset selv før retinal pigmentepitelens abnormiteter .

amsler grid testing, fargesyn testing, fluorescein angiografi, full-felt electroretinogram og electrooculogram er ikke lenger anbefalt .de nye objektive testene er mer følsomme da de gjør en fin vurdering av retinale endringer selv fra tidlige stadier når det ikke er synlige tegn, men abnormiteter i synsfeltet og endringer I OCT eller mf-ERG observeres.

Pasienter bør være oppmerksomme på risikoen for toksisitet og begrunnelsen for screening for å oppdage tidlige endringer og minimere synstap, ikke nødvendig for å forhindre det .Retinaltoksisitet er en svært sjelden bivirkning av hydroksyklorokinbehandling, men når det har skjedd, kan synstap være permanent og kan utvikle seg selv år etter at medisinen er avsluttet. Pasienter vil bli undersøkt hver 3. måned, deretter årlig, til de er stablede.legemidlene bør seponeres når toksisitet er anerkjent eller sterkt mistenkt, men dette er en beslutning som skal gjøres sammen med pasienten-reumatologen, ansvarlig for hydroksyklorokinadministrasjon og-øyeleggen, ansvarlig for visuell screening.