det har vært over et århundre siden «kolesterolhypotesen» for patogenesen av aterosklerose ble fremført1,2. I de påfølgende tiårene lærte vi at de viktigste kildene til kolesterol i patogenesen av aterosklerose er apolipoprotein B (apoB) – lipoproteiner fra plasma. Når man vurderer totaliteten av bevisene—fra epidemiologi, genetikk( inkludert Mendelske randomiseringsstudier), cellebiologi, eksperimentelle modeller og randomiserte kontrollerte kliniske studier – er den grunnleggende rollen som kolesterolrike apobholdige lipoproteiner i aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) nå allment holdt som bevist, sentral og forårsakende. Low-density lipoprotein (LDL) er den viktigste driveren for initiering og progresjon av aterosklerotisk plakk3. Faktisk har bekreftelsen av en direkte sammenheng mellom plasmakolesterol på apobholdige lipoproteiner og aterosklerose ført til en av de største fremskrittene i moderne medisin: oppdagelsen og utviklingen av statiner.
den grunnleggende rollen som kolesterolrike apobholdige lipoproteiner i genesen av aterosklerose kan ikke overvurderes. Disse aterogene lipoproteinene omfatter kylomikronrester, lipoprotein med svært lav tetthet (VLDL), lipoprotein med middels tetthet, LDL og lipoprotein(a). ApoB er et stort protein som omslutter overflaten av atherogene lipoproteiner som et makromolekylært stillas for å gi strukturell integritet. ApoB-molekylet, tilstede i en definert støkiometri, en enkelt kopi per partikkel, tjener også som en ligand FOR LDL-reseptormediert clearance. LDL ER det mest tallrike atherogene lipoproteinet i fastende blod og den mest fremtredende driveren av sirkulerende kolesterol i arterieveggen. Imidlertid viser monteringsbevis at de fleste apobholdige lipoproteiner (opptil 70 nm i diameter), bortsett fra fullt dannede chylomikroner og STORE VLDL, er i stand til å fremme plakkdannelse4.Selv Om Apobholdige lipoproteiner er nødvendige for atherogenese, er De ikke den eneste kraften som spiller, og flere andre humorale og parietale faktorer er nødvendige for å initiere og opprettholde arteriell degenerasjonsprosessen på generelt reproduserbare og geografisk begrensede steder innenfor arterietreet. Disse stedene er ikke-tilfeldige og er betinget av hemodynamiske parametere, for eksempel lav skjærspenning og ikke-pulsatil eller ikke-laminær strømning5. Disse forstyrrelsene i koronarstrømningsegenskaper er relatert til topografi av det vaskulære treet og finnes i områder med forgrening og økt karvatur6. Selv om hemodynamiske egenskaper spiller en viktig rolle i områdets spesifisitet av aterosklerotiske lesjoner, er de i seg selv ikke ansvarlige for oppstart av aterosklerose. Snarere induserer disse hemodynamiske faktorene spesifikke koronarsegmenter og deres genuttrykksprofil for differensielt å interagere med systemiske faktorer, noe som resulterer i følsomhet for aterosklerose ved bestemte steder7. Disse lokale koronar hemodynamiske faktorer og strømningsegenskaper er iboende knyttet til endotelfunksjon, betennelse og den påfølgende utvikling av aterosklerose5. Den lave skjærspenningen og forstyrret strømning spiller en viktig rolle i initiering og forplantning av aterosklerose via aktivering av endotelceller og oppregulering av adhesjonsmolekyler på overflaten. Disse adhesjonsmolekylene letter rekruttering av sirkulerende inflammatoriske celler til subendotelområdet.8. I tillegg kan disse samme faktorene endre endotelfunksjonen på en måte som forringer atheroprotective funksjoner. Også matriksproliferasjon, og dermed økt affinitet FOR LDL-retensjon på disse stedene, bidrar sannsynligvis til deres forbedrede følsomhet for aterosklerose7, 9.som nevnt ovenfor penetrerer plasma apobholdige lipoproteiner endotelcelleforingen av arterieveggen i følsomme områder av ikke-laminær strømning og går inn i intimalrommet hvor de kan bli fanget ved interaksjon av de positivt ladede rester (arginin og lysin) på apoB med de negativt ladede sulfatgruppene av subendotelproteoglykans10,11. MENS LDL er fanget i den ekstracellulære matrisen, KAN LDL-reseptorer (Ldlr) på skumceller gjenkjenne innfødt ELLER minimalt modifisert LDL (MM-LDL), oksidert LDL uten omfattende proteinmodifikasjon12. Mens apobholdig lipoproteinretensjon i arterieveggen i utgangspunktet er relatert til direkte binding AV LDL til proteoglykanglykosaminoglykankjeder, utløser infiltrering av intima av makrofager som utskiller brodannende molekyler, som lipoproteinlipase, en overgang til indirekte binding av apobholdige lipoproteiner. Disse brodannende molekylene arbeider sammen i synkronisering med andre proaterogene modifikasjoner av den ekstracellulære matrisen OG LDL, som kulminerer i økt retensjon av atherogene lipoproteiner13. Etter hvert som oksidasjonen av lipoproteinet blir dypere, reduseres dets affinitet for LDLR, men dets evne til å komme inn i celler øker faktisk på grunn av virkningen av scavenger reseptorer som scavenger reseptor-A (SRA) og CD3614. I motsetning TIL LDLR er scavenger reseptorer ikke underlagt tilbakemelding regulering av cellulære kolesterolnivåer; dermed kan arterielle makrofager internalisere uregulerte mengder kolesterolester og til slutt forvandle seg til skumceller15, 16. Denne mangelen på tilbakemeldingsregulering øker den kvantitative betydningen av scavenger-reseptoren over LDLR når det gjelder mengden kolesterolopptak av arterielle makrofager. Interessant, triglyseridrike apobholdige lipoproteiner (det vil si rester) krever ikke oksidativ modifikasjon for å bli anerkjent og massivt tatt opp av arterielle makrofager. Videre oppfordrer disse rest lipoproteiner en dypere inflammatorisk respons enn LDLs17. Debatten om DET relative atherogene potensialet AV LDL versus andre apobholdige lipoproteiner raser på og forblir uløst. Imidlertid må man huske på at, muligens med unntak av alvorlig familiær hyperkolesterolemi, reflekterer etiologien av atherogenese i den typiske personen mer akkumulering av rest lipoproteiner enn for ren, triglyseridutarmet LDL. Dette er kjent som den postprandiale hypotesen om atherogenese, først formulert nesten 70 år siden18-20.Selv om mest oppmerksomhet har vært fokusert på rollen som oksidert LDL i skumcelledannelse, er det også viktig å vurdere at ikke-oksiderte, modifiserte FORMER FOR LDL (små tette, elektronegative og spesielt desialylerte) har vært involvert i atherogenese også21.Kolesterolbelastede skumceller aktiverer et genuttrykksprogram som forsterker inflammatoriske veier og induserer produksjon av forskjellige proteaser (for eksempel kollagenaser, elastaser og katepsiner)22. Kumulativt har dette effekten av å rekruttere flere monocytter inn i koronar intima og å åpne opp passasjer for ankomsten av glatte muskelceller fra media23. Nåværende syn på denne prosessen ser den første responsen på subendotelial retensjon av lipoproteiner som et passende og målt forsøk på å fjerne uønsket og farlig rusk fra arterieveggen. I siste instans blir imidlertid den påfølgende kroniske inflammatoriske responsen maladaptiv ved avansert aterosklerose, hovedsakelig på grunn av endret oppførsel av arterielle fagocytter som ligger til grunn for defekter i betennelsesoppløsning24. På grunn av lipidbelastningen mister vaskulære skumceller mobiliteten som er typisk for inflammatoriske celler og er ikke i stand til å gå ut av arterieveggen. I tillegg, i de tidlige stadier av plakkutvikling, tas apoptotiske celler opp av andre fagocytter i en prosess som kalles efferocytose og blir effektivt ryddet. Imidlertid er sen-stadium aterosklerose preget av defekt efferocytose som fører til økt inflammatorisk respons, nekrotisk kjerneutvidelse og plakkprogresjon. Makrofag nekrose fører til en enda mer fremtredende inflammatorisk respons i en selvforsterkende syklus.som diskutert så langt, er apobholdige lipoproteiner iboende knyttet til initiering, utvikling og forplantning av aterosklerose. På den annen side ses high-density lipoprotein (HDL) som anti-atherogen på grunn av sin rolle i cellulær kolesterolutvinning og omvendt kolesteroltransport. Dyreforsøk som involverer transplantasjon av aterosklerotiske aortasegmenter i normolipidemiske verter viser nedgang i makrofaginnholdet i den transplanterte aorta25. Videre er denne responsen overdrevet av overuttrykk av apolipoprotein A1 (apoA-I)i mottakeren26. Imidlertid gir ny innsikt I HDL-biologi en mer kompleks historie. Selv om målretting AV LDL-kolesterol (LDL-C) har hatt fantastiske resultater, er det plagsomt at intervensjoner rettet MOT HDL-kolesterol (HDL-C) ikke har gitt fordel, gitt at den epidemiologiske foreningen AV HDL-C og ASCVD er minst like sterk SOM LDL-C27-29. SOM DET viser SEG, KAN HDL-C, et statisk mål på cellulært kolesterol båret av plasma HDL, være en dårlig surrogat for DE viktigste biologiske aktivitetene TIL HDL. SELV OM HDL utfører utallige ikke-redundante funksjoner som strekker seg utover lipidmetabolismen (for eksempel anti-oksidative, anti-blodplate, antiinflammatoriske og anti-apoptotiske egenskaper), kan dens rolle i omvendt kolesteroltransport være den viktigste med hensyn til å redusere plakkutvikling, sårbarhet og (til slutt) katastrofale aterosklerotiske hendelser (Figur 1)30. I den forbindelse kan et dynamisk mål PÅ HDL-funksjonen forbedre sin prognostiske evne. En innledende undersøkelse viste at analyse av kolesterol efflux fra dyrkede celler (det første trinnet i omvendt kolesteroltransport) var nærmere korrelert med carotis intima media tykkelse og angiografisk koronarsykdom sammenlignet MED HDL-C31. En annen studie viste at kolesterol efflux kapasitet spår hendelsen ASCVD hendelser32. Disse funnene er validert i en ekstra stor studie33, 34 men utfordret i en annen34. HDL består av partikler som varierer i størrelse, sammensetning og funksjon35. Formentlig er i det minste noe av den funksjonelle heterogeniteten TIL HDL-spektret forklart av forskjeller i dets proteom og lipidom36,37. DENNE fasetten AV HDL-biologi er et aktuelt fokus for intens undersøkelse som kan bære frukten av mer intelligent stoffutvikling.
nekrotisk kjerne er ikke den eneste sammensetningsendringen som påvirker plakkstørrelse og stabilitet. Avanserte plakk er også preget av tilstedeværelsen av kolesterolkrystaller. Interessant er noen av krystallene avledet fra erytrocytter, hvis membraner er de rikeste i fritt kolesterol blant alle celler i kroppen. Intraplaque blødning har dukket opp som en signifikant medvirkende faktor til utvidelse av nekrotisk kjerne38. Kilden til blødning antas å oppstå fra lekkede nye kapillærer som infiltrerer plakkene som nytteløse neovaskulariseringsforsøk som svar på et hypoksisk miljø skapt av økt lesjonsbelastning og inflammatoriske makrofager39. Kapillærene i plakk vanligvis mangler en intakt basalmembran, er dårlig stabilisert ved omkringliggende pericytes, og viser mindre enn stramme endoteliale veikryss, alle faktorer sannsynlig ansvarlig for deres manglende evne til å holde innholdet.dannelsen av intracellulære kolesterolkrystaller vil indusere lysosomal destabilisering og frigjøring av katepsin B til cytoplasma, noe som aktiverer et multimolekylært signalkompleks kjent som nukleotidbindende leucinrikt gjentatt inneholdende pyrinreseptor 3 (NLRP3) inflammasome40. Aktivering AV nlrp3-inflammasomet resulterer i caspase-1-mediert produksjon av interleukin-1 beta (IL-1Β) og til slutt IL-6, som forsterker den inflammatoriske kaskade41. Betydningen av denne oppdagelsen må understrekes, da den gir et mekanistisk forhold mellom hyperkolesterolemi og vaskulær betennelse42. Betydningen av kolesterolkrystaller i skumceller strekker seg utover sin evne til å øke betennelsen. Krystallinsk kolesterol kan også provosere plakkbrudd ved fysisk forstyrrelse av fibrøs cap43.Abela Og Aziz44,45 Og Kellner-Weibelet al.44,45 undersøkte rollen som krystallinsk kolesterol i avanserte aterosklerotiske lesjoner. De observerte at krystallisering av kolesterol kan resultere i skarpe kanter kolesterolkrystaller med potensial til å trenge inn i biologiske membraner. De antydet at disse kolesterolkrystallene kunne indusere plakkbrudd ved mekanisk perforering av de ytre lagene av aterosklerotiske plakk. For å støtte denne hypotesen brukte de skanningelektronmikroskopi for å demonstrere kolesterolkrystaller som perforerer arteriell intima hos pasienter som hadde dødd av akutt koronarsyndrom46. Forfatterne fant ingen tilfeller av kolesterolkrystallperforering hos personer med alvorlig aterosklerose, men uten akutte hjertehendelser. Disse banebrytende studiene var de første som tyder på at kolesterolkrystaller kan utløse plakkforstyrrelser og vaskulær skade. Men selv om disse studiene er overbevisende, er det ikke helt klart om kolesterolkrystaller er årsakssammenheng, eller bare tilskuere, til plakkbrudd.fokuset i denne gjennomgangen har vært på eksperimentelle modeller av aterosklerose som spenner over mange tiår. Imidlertid har flere ortogonale bevislinjer nå klart etablert sammenhengen mellom lipider og ASCVD. Fra Og med Den visjonære Framingham Heart Study i 1948, ga mange store epidemiologiske studier utført over hele verden svært reproduserbare resultater47-51. Konsistensen av epidemiologien var virkelig fantastisk og foreslo foreningen AV LDL-C med ASCVD. Demonstrasjon AV LDLS kausale ROLLE med ASCVD oppsto fra genetikk (familiær hyperkolesterolemi, genom-brede assosiasjonsstudier og Mendelske randomiseringsstudier). Personer med genetisk forhøyet LDL-C har høy risiko for ASCVD, mens personer med genetisk lav LDL-C har utsøkt lav risiko for ASCVD. Resultatene av de store prospektive, dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte statin mega-studiene støttet videre ideen om AT LDL er årsakssammenheng i ASCVD, selv om mange etterforskere i årevis tilskrev fordelene med statiner til deres» pleiotropiske » effekter52-57. RESULTATENE av IMPROVE-IT-studien (Improved Reduction Of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) skapte til slutt en kile mellom sikkerhet og tvil58. Alt i alt er det nå utvetydig bevis på at kolesterolrike apobholdige lipoproteiner er uløselig forbundet med ASCVD og er de viktigste driverne for denne prosessen. I to og et halvt tiår hadde statiner en privilegert status; de ble ansett som den mest effektive klassen av legemidler for å redusere LDL-C og ASCVD-hendelser som ingen ekstra stoff påvirket resultatene. FORBEDRE-IT-studien innledet den nye epoken hvor LDL-senking med IKKE-statinmidler har vist evnen til å legge til fordelene med statinbehandling58. Dette har ført til fornyet energi for oppdagelsen av nye kolesterolsenkende strategier. I løpet av det siste tiåret har forskere lykkes med å knytte genetisk innsikt til molekylære veier, slik at den raske utviklingen av en ny klasse av potente LDL-c-senkende legemidler, proproteinkonvertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) hemmere59–61. Disse midlene holder potensialet til å transformere ASCVD risikoreduksjon gitt deres enorme LDL-senkende power62. Men er det sannsynlig at epidemien av kardiovaskulær sykdom vil bli stoppet AV ET LDL-senkende middel som vanligvis startet når pasienten er nær, eller allerede har hatt, den første iskemiske hendelsen? Vi tror ikke det. Den virkelige revolusjonen i forebygging og behandling AV ASCVD kommer med verktøy som forbyr plakkutvikling (nødvendig av et stort antall relativt unge og friske personer) og verktøy som induserer plakkregresjon (nødvendig av pasienter med etablert sykdom). Disse verktøyene vil sannsynligvis påvirke parietale prosesser, som endotelfunksjon, inflammatoriske responser, makrofagoverlevelse og utgang og lipidutstrømning. Endelig sjekk, ingenting i litteraturen prognoser ankomsten av disse verktøyene i praksis når som helst snart.