CUTTING-EDGE KREFTFORSKNING er ofte fokusert med høy presisjon på små variasjoner i den genetiske koden. Det er som å jobbe med skrivefeil i en telefonbok. Så i fjor sommer, da forskere avslørte at det kan være en signifikant forskjell mellom kolorektal kreft som oppstår på høyre side av kroppen mot det som oppstår på venstre side, ble onkologer veldig nysgjerrige på denne tilsynelatende mye enklere oppdagelsen.
det har vært observert i årevis at pasienter med høyresidet kolorektal kreft hadde dårligere utfall enn de med venstre sidet sykdom. Ingen visste hvorfor, og mens det var noen bevis på molekylære forskjeller basert på hvor en kolorektal kreft oppstod, virket konsensusforutsetningen rimelig: Høyresidige pasienter gikk verre fordi sykdommen deres var mindre sannsynlig å bli fanget på et tidlig stadium.
Krakk er mer flytende på høyre side, og tarmen er større. «Vi antok at du ville trenge en mer avansert kreft på høyre side for å manifestere symptomer,» forklarer Alan Venook, Md, en gastrointestinal (GI) onkolog Ved Ucsf Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, I California. Pasienter med høyresidig tumor var dermed mer sannsynlig å bli diagnostisert med senere stadium sykdom. Det var serendipity som gjorde Venook revurdere venstre mot høyre. Han ble invitert til å gi et minnesforelesning Ved Cornell Medical School i April 2016 til ære For Scott wadler, en spesialist I GI-kreft som døde i 2007. Mens han undersøkte sin snakk, Fant Venook et 2001-papir som viste en fem måneders forskjell i overlevelse mellom venstre og høyrehendt kolorektal kreft. «Nå blåste det meg,» sier Venook. Fordi terapiregimet i papiret var foreldet, fikk forskningen aldri den oppmerksomheten den fortjente.Venook var motivert til å revurdere data han hadde bidratt til å generere som hovedforsker På Kreft Og Leukemi Gruppe B / Southwest Oncology Gruppe 80405, en studie som hadde studert noen kombinasjonsbehandlinger for metastatisk kolorektal kreft. Som det tunge navnet og nummeret antyder, var det en av de tusenvis av generelt anonyme studier som, litt etter litt, fremmer kreftbehandling.Studie 80405 hadde i stor grad pakket inn i 2014, men den hadde aldri sett på hvor kreften hadde oppstått. «Det hadde ikke skjedd for oss at det var relevant,» sier Venook. «I nesten ingen studie i den tiden fanget vi den informasjonen.»I seks uker kjempet et lite lag gjennom mer enn tusen pasientfiler, og trakk ut den primære sykdomsstedet i tykktarmen.
når de kjørte tallene, hoppet forskjellene av siden. For å dobbeltsjekke, scoured han andre studier. «Det bare blåste meg. Jeg hadde ingen anelse om at det var så stor forskjell,» sier Venook.
Kolleger var like fascinert da Venook presenterte sin analyse i 2016 (den har ikke blitt publisert ennå). For pasienter med metastatisk kolorektal kreft fant han at sidedness av primærtumoren i tykktarmen ser ut til å påvirke både overlevelse og effektiviteten av vanlige biologiske midler avastin (bevacizumab) og erbitux (cetuximab), som er utformet for å forstyrre dannelsen av blodkar som mater en svulst, og med vekstfaktorreseptor signalering. Pasienter med venstresidig sykdom hadde en median total overlevelse på 33 måneder sammenlignet med 19,4 måneder ved høyresidig sykdom. Og en sammenligning av Avastin og Erbitux viste at Erbitux faktisk kan være skadelig for pasienter med høyresidige svulster.Fordi studien ikke var opprinnelig designet for å granske sidedness, tror forskere at mer forskning er nødvendig for bekreftelse. Men problemet har OPPMERKSOMHETEN TIL gi onkologer. «De fleste av oss tror at dette funnet kan være praksisendring,» sier Mohamed Salem, Md, Fra Lombardi Comprehensive Cancer Center Ved Georgetown University, I Washington, DC
FORSTÅ KOLOREKTAL KREFT
Anatomisk, tykktarmen eller tykktarmen, virker som et enkelt organ, et enhetlig stykke menneskelig rørleggerarbeid. I årevis var det primære verktøyet for kolorektal kreft screening et sigmoidoskop, som bare ser på venstre side av tykktarmen. Forutsetningen: ingen polypper-potensielt forstadier vekst-på venstre side betydde at høyre kolon ville være bra, siden flere kreftformer faktisk oppstår i endetarmen eller venstre side av tykktarmen. Det ble til slutt motbevist, en grunn til at koloskopi, som kan undersøke hele tykktarmen, er nå favorisert av mange leverandører. Fleksibel sigmoidoskopi brukes fortsatt til screening, men utføres hvert femte år sammenlignet med hvert tiår for koloskopi.
faktisk kommer de to sidene av tykktarmen fra forskjellige deler av embryoet. Hver celle i kroppen stammer fra den første fusjonen mellom egg og sæd, men etter hvert som embryoet vokser, begynner disse cellene å utvikle seg i forskjellige retninger. Noen celler blir hud, mens andre celler blir nevroner i hjernen. Noen celler blir høyre kolon, mens andre blir venstre kolon. Høyre kolon kommer fra midten av tarmen mens venstre kolon kommer fra hind gut, og de har forskjellige blod forsyninger. Cellene til venstre og høyre side fungerer litt annerledes, og derfor, mens de har de samme gener, kan de ikke alle slås på for å uttrykke det samme settet av proteiner. «Det betyr ikke at deres genuttrykksmønstre nødvendigvis er forskjellige, men det ville sikkert være troverdig at De er,» sier Venook.det antas også at mikrobiomet, som påvirker måten kroppen fungerer på, spiller en rolle. Mikrobiomet består av alle gener i samlingen av mikrober (for det meste bakterier) som lever i og på mennesker. Det store flertallet AV gi-mikrobiomet ligger i tykktarmen, hvor det interagerer konstant med immunsystemet gjennom tarmens foring. Det kan påvirke den kjemiske sammensetningen av koloninnholdet, inkludert det som absorberes i kroppen, men mikrobiomet er et bevegelig mål: ulike i ulike deler av tykktarmen, forskjellig i hver person og forskjellig over tid. «Mikrobiomet er veldig vanskelig å forstå i kolonkreft,» Sier Venook. Det er også forstyrret av prosedyrene som brukes til å diagnostisere og behandle kolorektal kreft. «Dette er en svart boks. Utvilsomt er dette viktig, men vi vet bare ikke hvordan.mens kolonkreft vanligvis er en sykdom hos eldre mennesker, rapporterer Salem «et alarmerende funn:» i løpet av de siste 10 til 15 årene, en økning i kolorektal kreft for pasienter mellom 20 og 49 år. Og mens det har vært en liten generell nedgang i kolorektal kreft, ser frekvensen av rightsided kolonkreft ut til å øke. Men høyre / venstre skillet er mer komplisert enn bare pasienter med venstre sidet sykdom gjør litt bedre. Det er litt mer venstre sidet sykdom enn høyre. Pasienter med høyresidig sykdom har også en tendens til å være eldre og er mer sannsynlig å være kvinner.Høyresidig sykdom er også subtilt forskjellig: mer avansert, med større svulster som ser annerledes ut og har forskjellige kjemiske signaturer.informasjonen om sidedness kommer også på hælene til en stor oppgradering i vår forståelse av kolorektal kreft. Som vår evne til å dekode genetikk og molekylærbiologi av svulster har blitt både billigere og kraftigere, er kolorektal kreft nå anerkjent som mer enn en sykdom. Genmutasjoner SOM her2 OG BRAF, som kan målrettes med rusmidler, er bare en del av bildet, da eksperter lærer at svulstens generelle biologi også er viktig når det gjelder å designe behandling. I 2015 delte forskerne sykdommen inn i det de kaller «konsensusmolekylære subtyper:» CM1, CM2, CM3 OG CM4.Mellom dette nye klassifiseringssystemet og venstre / høyre bevissthet holder fremtidige kliniske studier større løfte enn noensinne. Blant de første oppgavene er å finne ut hva sidedness betyr. «Det er vår jobb å finne ut hva det er en surrogat for,» sier Venook. «Er det en uavhengig prognostiker, eller en slags voodoo vi ikke forstår?»Eventuelle fremtidige kliniske studier vil stratifisere pasienter i henhold til siden,» legger Salem Til.
BRUKE NYE IDEER
Men kan denne informasjonen brukes nå? Først av alt er det viktig å forstå at høyresidig sykdom ikke er en dødsdom. «Jeg har fått pasienter til å si» Åh, Jeg har høyresidig kreft. Jeg er toast, » sier Venook. «Dette er generelle, dette er gjennomsnitt. Det er pasienter i gruppen som gjør det bra.»Faktisk, hvis det blir tatt tidlig nok, er kirurgi for å utelukke rettighetssykdom vanligvis mindre komplisert enn det som er foretatt for venstre sidet kolorektal kreft.
alternativt kan intel være trøstende for noen med venstre sidet sykdom. Mens C. Damon Hecker, En Virginia-basert leder, var midt i kjemo for sin stadium 3 kolorektal kreft, gjorde hans kone, Karen, det meste av familieutdanningen, leste journalartikler og forbinder Med Colon Town og andre pasientsamfunn. Da hun lærte om høyre / venstre forskjell, formidlet hun lykkelig nyheten til mannen sin-det var jo blant de mer oppmuntrende statistikkene i møte med tapet av nesten en fot av hans venstre kolon.
«jeg ga ikke en s***, for å være ærlig,» bekjenner han-kjemoen slo ham hardt. «Jeg var ganske fokusert på andre ting, men det hjalp henne. Hun er enig: «Du leter alltid etter en kant.»
når sykdommen er metastatisk, endres behandlingsalternativene. Salem og Venook bruker nå sidedness som en variabel av mange, fra sak til sak.
først og fremst lærer Det At Erbitux er risikofylt for høyresidige pasienter, godt på lang sikt. «Som lege er det første direktivet å ikke skade pasienten din,» sier Salem. Pasientens ideer om livskvalitet og ambisjon om behandling er også svært viktige. Ofte nok — og i fravær av bekreftede retningslinjer som tyder på At Erbitux ikke brukes i høyresidig kolorektal kreft-behandlingsvalg styres av bivirkninger, som ønsket om å unngå utslett eller eksisterende medisinske tilstander som hypertensjon. Erbitux brukes heller ikke ved tykktarmskreft med KRAS-mutasjoner.
«Vi kan ikke kurere de fleste tykktarmskreft pasienter,» innrømmer Salem. «Likevel har median total overlevelse økt fra seks måneder for 20 år siden til nesten tre år. Hovedendringen er at vi har flere stoffer. Det er viktig å motta alle behandlingslinjer. Jo flere alternativer tilgjengelig, jo bedre du gjør.»
Høyresidig sykdom kan også bety å velge kliniske studier. «Vi kan behandle deg mer aggressivt,» sier Venook. Brystkreftmedisinen Herceptin, som retter seg mot en overuttrykk AV proteinet HER2, er i forsøk på kolorektal kreft nå, og immunterapialternativer blomstrer. Og det bør ikke ta lang tid for forskningsmiljøet å innlemme venstre / høyre dynamikk og de nye molekylære subtyper i en hel rekke nye forsøk.»Dette er en grunn til å sørge for at Du er i kontakt med, eller faktisk ser, en lege ved et stort senter,» sier Venook. «Dette er en evolusjon, og de er menneskene som vet om det .»
Salem er enig: «Kliniske studier gir deg mulighet for 2018-terapi .”