Syklus Av x-kromosomaktivering hos gnagerrediger
avsnittene nedenfor må bare gjøres med gnagere og reflekterer IKKE XI hos de fleste pattedyr.X-inaktivering er en del Av aktiveringssyklusen Til X-kromosomet gjennom hele kvinnens liv. Egget og den befruktede zygoten bruker i utgangspunktet mors transkripsjoner, og hele embryonale genomet blir tavlet til zygotisk genomaktivering. Deretter gjennomgår alle musceller en tidlig, trykt inaktivering av det paternalt avledede X-kromosomet i 4-8 celletrinnembryoer. De ekstraembryoniske vevene (som gir opphav til placenta og andre vev som støtter embryoet) beholder denne tidlige påtrykte inaktiveringen, og dermed er bare mors X-kromosom aktivt i disse vevene.
i den tidlige blastocysten reverseres Denne første, trykte X-inaktiveringen i cellene i den indre cellemassen (som gir opphav til embryoet), og i disse cellene blir Begge X-kromosomene aktive igjen. Hver av disse cellene inaktiverer deretter uavhengig og tilfeldig en kopi Av X-kromosomet. Denne inaktiveringshendelsen er irreversibel i løpet av individets levetid, med unntak av kimlinjen. I den kvinnelige kimlinjen før meiotisk oppføring reverseres X-inaktivering, slik at etter meiose inneholder alle haploide oocytter et enkelt aktivt X-kromosom.
Oversiktdet
Xi markerer det inaktive, Xa det aktive x-kromosomet. XP betegner fars, OG XM betegner mors X-kromosom. Når egget (bærer XM), befruktes av en sæd (bærer En Y eller EN XP), dannes en diploid zygote. Fra zygote, gjennom voksenstadiet, til neste generasjon egg, gjennomgår X-kromosomet følgende endringer:
- XiP XiM zygote → som gjennomgår zygotisk genomaktivering, noe som fører til:
- XaP XaM → som gjennomgår påtrykt (faderlig) X-inaktivering, noe som fører til:
- XiP XaM → som gjennomgår X-aktivering i tidlig blastocyststadium, noe som fører til:
- XaP xam → som gjennomgår tilfeldig X-inaktivering. inaktivering i embryonal avstamning (indre cellemasse) i blastocyststadiet, som fører til:
- XiP XaM ELLER XaP XiM → Som Gjennomgår X-reaktivering i primordiale bakterieceller før meiose, noe som fører til:
- XaM xap diploide bakterieceller i meiotisk arrest. Som meiosis jeg bare fullfører med eggløsning, eksisterer menneskelige kimceller i dette stadiet fra de første ukene av utviklingen til puberteten. Fullførelsen av meiose fører til:
- XaM Og XaP haploide kimceller (egg).
x-aktiveringssyklusen er best studert hos mus, men det er flere studier hos mennesker. Som det meste av bevisene kommer fra mus, representerer ovennevnte skjema hendelsene hos mus. Fullførelsen av meiosis er forenklet her for klarhet. Trinn 1-4 kan studeres i in vitro befruktede embryoer, og i differensierende stamceller; X-reaktivering skjer i det utviklende embryoet, og påfølgende (6-7) trinn inne i kvinnekroppen, derfor mye vanskeligere å studere.
TimingEdit
tidspunktet for hver prosess avhenger av arten, og i mange tilfeller er den nøyaktige tiden aktivt debattert.
| Process | Mouse | Human | |
| 1 | Zygotic genome activation | 2–4 cell stage | 2–8 cell stage |
| 2 | Imprinted (paternal) X-inactivation | 4–8 cell stage | Unclear if it takes place in humans |
| 3 | X-activation | Early blastocyst stage | Early blastocyst stage |
| 4 | Tilfeldig X-inaktivering i embryonal avstamning (indre cellemasse) | Sent blastocyststadium | Sent blastocyststadium, etter implantasjon | 5 | X-reaktivering i primordiale bakterieceller før meiose | fra før utviklingsuke 4 til uke 14 |
arv av inaktiveringsstatus på tvers av cellegenerasjonerrediger
etterkommerne av hver celle som Inaktiverte et bestemt x-kromosom, vil også inaktivere det samme kromosomet. Dette fenomenet, som kan observeres i fargen på skildpaddskatter når kvinner er heterozygote For det x-koblede genet, bør ikke forveksles med mosaicism, som er et begrep som spesifikt refererer til forskjeller i genotypen av forskjellige cellepopulasjoner i samme individ; X-inaktivering, Som er en epigenetisk forandring som resulterer i en annen fenotype, er ikke en endring på genotypisk nivå. For en enkelt celle eller avstamning er inaktiveringen derfor skjev eller ‘ikke-tilfeldig’, og dette kan gi opphav til milde symptomer hos kvinnelige bærere Av x-koblede genetiske lidelser.
Utvalg av ett aktivt x-kromosomrediger
Normale hunner har to x-kromosomer, og i en gitt celle vil ett kromosom være aktivt (betegnet Som Xa) og ett vil være inaktivt (Xi). Studier av personer med ekstra kopier Av X-kromosomet viser imidlertid at i celler med mer enn to x-kromosomer er det fortsatt bare En Xa, og alle de resterende X-kromosomene er inaktivert. Dette indikerer at standardtilstanden Til x-kromosomet hos kvinner er inaktivering, men ett X-kromosom er alltid valgt for å forbli aktivt.
det forstås At X-kromosom inaktivering er en tilfeldig prosess som forekommer på omtrent tidspunktet for gastrulering i epiblast (celler som vil gi opphav til embryoet). Mors og fars x-kromosomer har like stor sannsynlighet for inaktivering. 50% så ofte som menn (fordi kvinner har to x-kromosomer, mens menn bare har en); men i virkeligheten er forekomsten av disse lidelsene hos kvinner mye lavere enn det. En forklaring på denne forskjellen er at 12-20% av gener på det inaktiverte X-kromosomet forblir uttrykt, og dermed gir kvinner ekstra beskyttelse mot defekte gener kodet Av X-kromosomet. Noen antyder at denne forskjellen må være bevis på fortrinnsrett (ikke-tilfeldig) inaktivering. Foretrukket inaktivering av faderlig X-kromosom forekommer både i pungdyr og i cellelinjer som danner membranene rundt embryoet, mens i placentapattedyr kan enten det maternelle Eller det paternelle avledede X-kromosomet inaktiveres i forskjellige cellelinjer.
tidsperioden For X-kromosom inaktivering forklarer denne forskjellen. Inaktivering skjer i epiblast under gastrulasjon, noe som gir opphav til embryoet. Inaktivering skjer på cellenivå, noe som resulterer i en mosaikk uttrykk, der flekker av celler har en inaktiv mors X-kromosom, mens andre flekker har en inaktiv fars X-kromosom. For eksempel vil en kvinnelig heterozygot for hemofili (En X-bundet sykdom) ha omtrent halvparten av leverceller som fungerer som de skal, noe som vanligvis er nok til å sikre normal blodpropp. Sjanse kan resultere i betydelig mer dysfunksjonelle celler; imidlertid er slike statistiske ekstremer usannsynlig. Genetiske forskjeller på kromosomet kan også gjøre et X-kromosom mer sannsynlig å gjennomgå inaktivering. Også, hvis Et X-kromosom har en mutasjon som hindrer veksten eller gjør den ikke levedyktig, vil celler som tilfeldig inaktiverte at X ha en selektiv fordel over celler som tilfeldig inaktiverte det normale allelet. Således, selv om inaktivering i utgangspunktet er tilfeldig, vil celler som inaktiverer et normalt allel (forlater det muterte allelet aktivt) til slutt bli overgrodd og erstattet av funksjonelt normale celler der nesten alle har samme x-kromosom aktivert.det er en hypotese at det er en autosomalt-kodet ‘blokkerende faktor’ som binder Seg Til X-kromosomet og forhindrer inaktivering. Modellen postulerer at det er en begrensende blokkeringsfaktor, så når det tilgjengelige blokkeringsfaktormolekylet binder seg til Ett X-kromosom, er de resterende X-kromosomene ikke beskyttet mot inaktivering. Denne modellen støttes av eksistensen Av en Enkelt Xa i celler med Mange x-kromosomer og ved eksistensen av to aktive X-kromosomer i cellelinjer med to ganger det normale antall autosomer.
Sekvenser Ved x-inaktiveringssenteret (XIC), tilstede På X-kromosomet, kontrollerer silensering Av X-kromosomet. Den hypotetiske blokkeringsfaktoren forventes å binde seg til sekvenser innenfor XIC.
Uttrykk For x-koblede lidelser hos heterozygote hunnerrediger
effekten av kvinnelig x heterozygositet er tydelig i noen lokaliserte trekk, slik som det unike kappemønsteret til en kalikkatt. Det kan imidlertid være vanskeligere å forstå uttrykket av un-lokaliserte egenskaper hos disse kvinnene, som uttrykk for sykdom.Siden menn bare har en kopi Av X-kromosomet, er alle uttrykte x-kromosomale gener (eller alleler, i tilfelle av flere variantformer for et gitt gen i befolkningen) plassert på den kopien av kromosomet. Kvinner vil imidlertid først og fremst uttrykke gener eller alleler som ligger på X-kromosomal kopien som forblir aktiv. Med tanke på situasjonen for ett gen eller flere gener som forårsaker individuelle forskjeller i en bestemt fenotype (dvs. forårsaker variasjon observert i befolkningen for den fenotypen), hos homozygote kvinner spiller det ingen rolle hvilken kopi av kromosomet som er inaktivert, da allelene på begge kopiene er de samme. Men hos kvinner som er heterozygote ved årsaksgener, kan inaktivering av en kopi av kromosomet over den andre ha en direkte innvirkning på deres fenotypiske verdi. På grunn av dette fenomenet er det en observert økning i fenotypisk variasjon hos kvinner som er heterozygote på det involverte genet eller gener enn hos kvinner som er homozygote på det genet eller de genene. Det er mange forskjellige måter som fenotypisk variasjon kan spille ut. I mange tilfeller kan heterozygote kvinner være asymptomatiske eller bare presentere mindre symptomer på en gitt lidelse, for Eksempel Med x-bundet adrenoleukodystrofi.
differensieringen av fenotype i heterozygote kvinner fremmes av tilstedeværelsen Av X-inaktiveringsskjevhet. Vanligvis blir Hvert X-kromosom tavlet i halvparten av cellene, men denne prosessen er skjev når preferanseinaktivering av et kromosom oppstår. Det antas at skjevhet skjer enten ved en tilfeldighet eller ved en fysisk egenskap av et kromosom som kan føre til at det blir tavlet mer eller mindre ofte, for eksempel en ugunstig mutasjon.i gjennomsnitt er Hvert X-kromosom inaktivert i halvparten av cellene, men 5-20% av» tilsynelatende normale » kvinner viser x-inaktiveringsskjevhet. I tilfeller der skjevhet er til stede, kan det oppstå et bredt spekter av symptomuttrykk, noe som resulterer i at uttrykket varierer fra mindre til alvorlig avhengig av skjev proporsjon. Et ekstremt tilfelle av dette ble sett hvor monozygotiske kvinnelige tvillinger hadde ekstrem varians i uttrykk For Menkes sykdom (En x-bundet lidelse) som resulterte i død av en tvilling mens den andre forblev asymptomatisk.det antas At x-inaktivering kan skyldes problemer i mekanismen som forårsaker inaktivering, eller av problemer i selve kromosomet. Imidlertid er sammenhengen mellom fenotype og skjevhet fortsatt spørsmålstegn, og bør undersøkes fra sak til sak. En studie som så på både symptomatiske og asymptomatiske kvinner som var heterozygote for DUCHENNE og Becker muskeldystrofier (DMD), fant ingen åpenbar sammenheng mellom transkriptuttrykk og skjev X-Inaktivering. Studien antyder at begge mekanismene er uavhengig regulert, og det er andre ukjente faktorer på spill.
Kromosomkomponentrediger
x-inaktiveringssenteret (eller bare XIC) på x-kromosomet er nødvendig og tilstrekkelig til å forårsake X-inaktivering. Kromosomal translokasjoner som plasserer XIC på en autosome føre til inaktivering av autosome, Og x-kromosomer mangler XIC er ikke inaktivert.Xic inneholder fire ikke-oversatte rna-gener, Xist, Tsix, Jpx og Ftx, som er involvert I X-inaktivering. XIC inneholder også bindingssteder for både kjente og ukjente regulatoriske proteiner.
Xist og Tsix RNAsEdit
det x-inaktive spesifikke transkripsjonsgenet (Xist) koder for et stort ikke-kodende RNA som er ansvarlig for å formidle den spesifikke silenseringen Av X-kromosomet som det transkriberes fra. Det inaktive x-kromosomet er belagt Med Xist RNA, Mens Xa ikke er (Se Figur til høyre). X-kromosomer som mangler xist-genet kan ikke inaktiveres. Kunstig plassering Og uttrykk Av xist-genet på et annet kromosom fører til silencing av det kromosomet.
Før inaktivering uttrykker Begge x-kromosomene svakt Xist RNA fra xist-genet. Under inaktiveringsprosessen slutter den fremtidige Xa å uttrykke Xist, mens den fremtidige Xi dramatisk øker Xist RNA-produksjonen. På fremtiden Xi, dekker Xist RNA gradvis kromosomet, sprer seg ut FRA XIC; Xist RNA lokaliserer ikke Til Xa. Silencing av gener langs Xi skjer kort tid etter belegg Av Xist RNA.
Som Xist koder tsix-genet et stort RNA som ikke antas å kode et protein. Tsix-RNA transkriberes antisense Til Xist, noe som betyr At tsix-genet overlapper xist-genet og transkriberes på den motsatte dna-strengen Fra xist-genet. Tsix er en negativ regulator Av Xist; x-kromosomer som mangler tsix-uttrykk (og dermed har høye nivåer Av xist-transkripsjon) inaktiveres mye oftere enn normale kromosomer.
som Xist, før inaktivering, uttrykker Begge X-kromosomene svakt Tsix RNA fra tsix-genet. Ved utbruddet Av X-inaktivering slutter den fremtidige Xi å uttrykke Tsix RNA (og øker xist-uttrykket), Mens Xa fortsetter å uttrykke Tsix i flere dager.Rep A Er et langt IKKE-kodende RNA som fungerer med et annet langt ikke-kodende RNA, Xist, For x-inaktivering. Rep a hemmer funksjonen Til Tsix, antisens Av Xist, i forbindelse med eliminering av uttrykk For Xite. Det fremmer metylering Av tsix-regionen ved å tiltrekke SEG PRC2 og dermed inaktivere en Av x-kromosomene.
SilencingEdit
det inaktive X-kromosomet uttrykker ikke flertallet av sine gener, i motsetning til det aktive X-kromosomet. Dette skyldes silencing Av Xi ved repressiv heterochromatin, som komprimerer Xi-DNA og forhindrer uttrykket av de fleste gener.Sammenlignet Med Xa har Xi høye NIVÅER AV DNA-metylering, lave nivåer av histonacetylering, lave nivåer av histon h3 lysin – 4-metylering og høye nivåer av histon h3 lysin-9-metylering og H3 lysin-27-metyleringsmerke som er plassert AV PRC2-komplekset rekruttert Av Xist, som alle er forbundet med gendeaktivering. PRC2 regulerer kromatin komprimering og kromatin remodeling i flere prosesser, inkludert DNA skade respons. I tillegg er en histonvariant kalt macroH2A (H2AFY) utelukkende funnet på nukleosomer langs Xi.
Barr bodiesEdit
DNA pakket i heterokromatin, Slik Som Xi, er mer kondensert ENN DNA pakket i eukromatin, slik Som Xa. Den inaktive X danner en diskret kropp i kjernen kalt En Barr-kropp. Barr-legemet er generelt plassert på periferien av kjernen, er sent replikerende i cellesyklusen, og da Den inneholder Xi, inneholder heterochromatin modifikasjoner og Xist RNA.
Uttrykte gener på det inaktive x-kromosometrediger
en brøkdel av genene langs x-kromosomet unnslipper inaktivering På Xi. xist-genet uttrykkes ved høye nivåer På Xi og uttrykkes ikke på Xa. Mange andre gener unnslippe inaktivering; noen er uttrykt likt Fra Xa Og Xi, og andre, mens uttrykt fra begge kromosomer, er fortsatt overveiende uttrykt Fra Xa. Opptil en fjerdedel av gener På den Menneskelige Xi er i stand til å unnslippe. Studier i musen tyder på at i en gitt celletype unnslipper 3% til 15% av genene inaktivering, og at rømmer genidentitet varierer mellom vev.Mange av genene som unnslipper inaktivering er tilstede langs regioner Av X-kromosomet som, i motsetning til flertallet Av X-kromosomet, inneholder gener også tilstede På Y-kromosomet. Disse regionene kalles pseudoautosomale regioner, da individer av begge kjønn vil motta to kopier av hvert gen i disse regionene (som en autosom), i motsetning til de fleste gener langs kjønnskromosomene. Siden individer av begge kjønn vil motta to kopier av hvert gen i en pseudoautosomal region, er det ikke nødvendig med doseringskompensasjon for kvinner, så det er postulert at DISSE DNA-regionene har utviklet mekanismer for å unnslippe X-inaktivering. Genene av pseudoautosomale regioner I Xi har ikke de typiske modifikasjonene Av Xi og har lite Xist RNA bundet.eksistensen av gener langs den inaktive X som ikke er stille forklarer feilene hos mennesker med unormale tall På X-kromosomet, som Turners syndrom (X0) eller Klinefelter syndrom (XXY). Teoretisk Sett bør X-inaktivering eliminere forskjellene i gendose mellom berørte individer og individer med et normalt kromosomkomplement. Hos berørte individer er Imidlertid X-inaktivering ufullstendig, og doseringen av disse ikke-stillede genene vil variere etter Hvert som De unnslipper X-inaktivering, tilsvarende en autosomal aneuploidi.
de nøyaktige mekanismene som styrer rømning Fra X-inaktivering er ikke kjent, men det er vist at områder med stillhet og rømning har distinkte kromatinmerker. Det har blitt foreslått at flukt Fra X-inaktivering kan være mediert ved uttrykk for lang ikke-kodende RNA (lncRNA) innenfor de rømmende kromosomale domenene.