Angiogeneza jako cel terapeutycznyedytuj
Angiogeneza może być celem zwalczania chorób takich jak choroby serca charakteryzujące się słabym unaczynieniem lub nieprawidłowym unaczynieniem. Zastosowanie specyficznych związków, które mogą hamować lub indukować tworzenie nowych naczyń krwionośnych w organizmie, może pomóc w zwalczaniu takich chorób. Obecność naczyń krwionośnych, w których nie powinno być żadnych, może wpływać na właściwości mechaniczne tkanki, zwiększając prawdopodobieństwo awarii. Brak naczyń krwionośnych w tkance naprawczej lub w inny sposób aktywnej metabolicznie może hamować naprawę lub inne istotne funkcje. Niektóre choroby, takie jak przewlekłe rany niedokrwienne, są wynikiem niewydolności lub niewystarczającego tworzenia naczyń krwionośnych i mogą być leczone przez lokalną ekspansję naczyń krwionośnych, dostarczając w ten sposób nowe składniki odżywcze do miejsca, ułatwiając naprawę. Inne choroby, takie jak związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, mogą być tworzone przez lokalną ekspansję naczyń krwionośnych, zakłócając normalne procesy fizjologiczne.
współczesne kliniczne zastosowanie zasady angiogenezy można podzielić na dwa główne obszary: terapie anty-angiogenne, od których rozpoczęto badania angiogenne, i terapie proangiogenne. Podczas gdy terapie anty-angiogenne są stosowane do walki z rakiem i nowotworami złośliwymi, które wymagają obfitości tlenu i składników odżywczych do proliferacji, terapie Pro angiogenne są badane jako opcje leczenia chorób sercowo-naczyniowych, najważniejszej przyczyny śmierci w świecie zachodnim. Jednym z pierwszych zastosowań metod proangiogennych u ludzi było niemieckie badanie z zastosowaniem czynnika wzrostu fibroblastów 1 (FGF-1) w leczeniu choroby wieńcowej.
Jeśli chodzi o mechanizm działania, metody proangiogenne można podzielić na trzy główne kategorie: terapia genowa, ukierunkowana na geny będące przedmiotem zainteresowania w celu amplifikacji lub zahamowania; białkowa terapia zastępcza, która przede wszystkim manipuluje angiogennymi czynnikami wzrostu, takimi jak FGF-1 lub naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka, VEGF; i terapie oparte na komórkach, które obejmują implantację określonych typów komórek.
nadal istnieją poważne, nierozwiązane problemy związane z terapią genową. Trudności obejmują skuteczną integrację genów terapeutycznych z genomem komórek docelowych, zmniejszenie ryzyka niepożądanej odpowiedzi immunologicznej, potencjalną toksyczność, immunogenność, odpowiedzi zapalne i onkogenezę związaną z wektorami wirusowymi stosowanymi w genach wszczepiających oraz samą złożoność genetycznej podstawy angiogenezy. Najczęściej występujące zaburzenia u ludzi, takie jak choroby serca, wysokie ciśnienie krwi, cukrzyca i choroba Alzheimera, są najprawdopodobniej spowodowane połączonymi efektami zmian w wielu genach, a zatem wstrzyknięcie jednego genu może nie być znacząco korzystne w takich chorobach.
natomiast proangiogenna terapia białkowa wykorzystuje dobrze zdefiniowane, precyzyjnie ustrukturyzowane białka, z wcześniej zdefiniowanymi optymalnymi dawkami poszczególnych białek dla stanów chorobowych i z dobrze znanymi efektami biologicznymi. Z drugiej strony przeszkodą w terapii białkowej jest sposób dostarczania. Doustne, dożylne, dotętnicze lub domięśniowe drogi podawania białka nie zawsze są tak skuteczne, jak białko terapeutyczne może być metabolizowane lub usuwane, zanim może wejść do tkanki docelowej. Pro-angiogenne terapie oparte na komórkach są nadal wczesnymi etapami badań, z wieloma otwartymi pytaniami dotyczącymi najlepszych typów komórek i dawek do użycia.
angiogenezaedytuj
komórki nowotworowe są komórkami, które utraciły zdolność do kontrolowanego podziału. Nowotwór złośliwy składa się z populacji szybko dzielących się i rosnących komórek nowotworowych, które stopniowo narastają mutacje. Jednak guzy potrzebują dedykowanego dopływu krwi, aby zapewnić tlen i inne niezbędne składniki odżywcze, których potrzebują, aby wyrosły ponad pewien rozmiar (zwykle 1-2 mm3).
guzy wywołują wzrost naczyń krwionośnych (angiogenezę) poprzez wydzielanie różnych czynników wzrostu (np. VEGF) i białek. Czynniki wzrostu, takie jak BFGF i VEGF mogą wywoływać wzrost naczyń włosowatych w guzie, co niektórzy badacze podejrzewają, że dostarczają wymaganych składników odżywczych, umożliwiając ekspansję guza. W przeciwieństwie do normalnych naczyń krwionośnych, nowotworowe naczynia krwionośne są rozszerzone o nieregularnym kształcie. Inni klinicyści uważają, że angiogeneza naprawdę służy jako ścieżka odpadowa, odbierając biologiczne produkty końcowe wydzielane przez szybko dzielące się komórki nowotworowe. W obu przypadkach angiogeneza jest koniecznym i wymaganym krokiem do przejścia od małego nieszkodliwego klastra komórek, często mówi się o wielkości metalowej kulki na końcu długopisu, do dużego guza. Angiogeneza jest również wymagane do rozprzestrzeniania się guza lub przerzutów. Pojedyncze komórki nowotworowe mogą oderwać się od ustalonego guza litego, wejść do naczynia krwionośnego i być przenoszone do odległego miejsca, gdzie mogą implantować i rozpocząć wzrost guza wtórnego. Obecnie dowody sugerują, że naczynie krwionośne w danym litym guzie może być w rzeczywistości naczyniami mozaikowymi, złożonymi z komórek śródbłonka i komórek nowotworowych. Mozaiczność ta pozwala na znaczne zrzucanie komórek nowotworowych do naczyń krwionośnych, prawdopodobnie przyczyniając się do pojawienia się krążących komórek nowotworowych we krwi obwodowej pacjentów z nowotworami złośliwymi. Dalszy wzrost takich przerzutów będzie również wymagał dostarczenia składników odżywczych i tlenu oraz ścieżki usuwania odpadów.
komórki śródbłonka od dawna uważane są za genetycznie bardziej stabilne niż komórki nowotworowe. Ta stabilność genomowa daje przewagę celowaniu w komórki śródbłonka za pomocą terapii antyangiogennej, w porównaniu z chemioterapią skierowaną na komórki nowotworowe, które szybko mutują i nabywają lekooporność na leczenie. Z tego powodu uważa się, że komórki śródbłonka są idealnym celem terapii skierowanych przeciwko nim.
tworzenie naczyń nowotworowychedytuj
mechanizm tworzenia naczyń krwionośnych w wyniku angiogenezy jest inicjowany przez samoistny podział komórek nowotworowych z powodu mutacji. Stymulatory angiogenne są następnie uwalniane przez komórki nowotworowe. Te następnie podróżują do już istniejących, pobliskich naczyń krwionośnych i aktywują receptory komórek śródbłonka. Powoduje to uwalnianie enzymów proteolitycznych z naczyń krwionośnych. Enzymy te celują w określony punkt na naczyniu krwionośnym i powodują tworzenie porów. To jest punkt, z którego wyrosnie nowe naczynie krwionośne. Powodem, dla którego komórki nowotworowe potrzebują dopływu krwi, jest to, że nie mogą rosnąć więcej niż 2-3 milimetry średnicy bez ustalonego dopływu krwi, który odpowiada około 50-100 komórkom.
Angiogeneza w chorobach sercowo-naczyniowychedit
Angiogeneza stanowi doskonały cel terapeutyczny w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. Jest to silny, fizjologiczny proces, który leży u podstaw naturalnego sposobu, w jaki nasze ciała reagują na zmniejszenie dopływu krwi do ważnych narządów, a mianowicie na produkcję nowych naczyń pomocniczych, aby przezwyciężyć zniewagę niedokrwienną. Przeprowadzono wiele badań przedklinicznych z terapiami białkowymi, genowymi i komórkowymi w zwierzęcych modelach niedokrwienia serca, a także modelach choroby tętnic obwodowych. Powtarzalne i wiarygodne sukcesy w tych wczesnych badaniach na zwierzętach doprowadziły do wysokiego entuzjazmu, że to nowe podejście terapeutyczne może być szybko przełożone na korzyści kliniczne dla milionów pacjentów w świecie zachodnim cierpiących na te zaburzenia. Dekada badań klinicznych zarówno terapii genowych i białkowych, mających na celu stymulowanie angiogenezy w niedostatecznie obciążonych tkankach i narządach, jednak doprowadziła od jednego rozczarowania do drugiego. Chociaż wszystkie te odczyty przedkliniczne, które oferowały wielką obietnicę przejścia terapii angiogenezy ze zwierząt na ludzi, były w taki czy inny sposób włączone do wczesnych badań klinicznych, FDA do tej pory (2007) nalegała, że podstawowym punktem końcowym do zatwierdzenia środka angiogennego musi być poprawa wydajności wysiłkowej leczonych pacjentów.
te awarie sugerowały, że albo są to niewłaściwe cele molekularne do indukowania neowaskularyzacji, że mogą być skutecznie stosowane tylko wtedy, gdy są sformułowane i podawane prawidłowo, albo że ich prezentacja w kontekście ogólnego mikrośrodowiska komórkowego może odgrywać istotną rolę w ich użyteczności. Może być konieczne przedstawienie tych białek w sposób naśladujący naturalne zdarzenia sygnalizacyjne, w tym koncentrację, profile przestrzenne i czasowe oraz ich równoczesną lub sekwencyjną prezentację z innymi odpowiednimi czynnikami.
Ćwiczeniaedytuj
angiogeneza jest na ogół związana z ćwiczeniami aerobowymi i wysiłkowymi. Podczas gdy arteriogeneza wytwarza zmiany sieciowe, które pozwalają na duży wzrost ilości całkowitego przepływu w sieci, angiogeneza powoduje zmiany, które pozwalają na większe dostarczanie składników odżywczych przez długi okres czasu. Naczynia włosowate są zaprojektowane tak, aby zapewnić maksymalną wydajność dostarczania składników odżywczych, więc wzrost liczby naczyń włosowatych pozwala sieci dostarczać więcej składników odżywczych w tym samym czasie. Większa liczba naczyń włosowatych pozwala również na większą wymianę tlenu w sieci. Jest to niezwykle ważne dla treningu wytrzymałościowego, ponieważ pozwala osobie kontynuować trening przez dłuższy czas. Jednak żadne eksperymentalne dowody sugerują, że zwiększona kapilarność jest wymagana w ćwiczeniach wytrzymałościowych w celu zwiększenia maksymalnego dostarczania tlenu.
zwyrodnienie plamki żółtejedytuj
nadekspresja VEGF powoduje zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oprócz stymulowania angiogenezy. W mokrym zwyrodnieniu plamki żółtej VEGF powoduje proliferację naczyń włosowatych do siatkówki. Ponieważ wzrost angiogenezy powoduje również obrzęk, krew i inne płyny siatkówki wyciek do siatkówki, powodując utratę wzroku. Leki anty-angiogenne ukierunkowane na szlaki VEGF są obecnie z powodzeniem stosowane w leczeniu tego typu zwyrodnienia plamki żółtej
konstrukty inżynierii Tkankowejedytuj
niezbędna jest Angiogeneza naczyń z organizmu gospodarza do wszczepionych konstruktów inżynierii tkankowej. Udana integracja często zależy od dokładnego unaczynienia konstrukcji, ponieważ zapewnia tlen i składniki odżywcze oraz zapobiega martwicy w centralnych obszarach implantu. Wykazano, że PDGF stabilizuje unaczynienie w rusztowaniach kolagenowo-glikozaminoglikanowych.