introdução
Antes de um ensaio de intervenção definitivo, pode ser realizado um estudo-piloto. Os ensaios-piloto são muitas vezes pequenas versões do ensaio principal, realizadas para testar métodos e procedimentos de ensaio.1,2 O objectivo geral dos estudos-piloto é demonstrar que pode ser realizado um ensaio futuro. Para atingir este objectivo, há uma série de objectivos para um estudo-piloto que inclui a avaliação das taxas de recrutamento e retenção, a obtenção de estimativas dos parâmetros necessários para o cálculo da dimensão da amostra e a apresentação de provas preliminares do potencial de eficácia.3-6
ilustramos como utilizar estudos-piloto para informar o design de futuros ensaios controlados randomizados (RCTs) de modo que a probabilidade de responder à questão da investigação é elevada. Mostramos como os estudos-piloto podem abordar cada um dos objetivos listados anteriormente, como projetar de forma otimizada um ensaio-piloto, e como realizar a análise de sensibilidade do tamanho da amostra. O nosso exemplo utiliza um resultado contínuo, mas a maior parte do conteúdo pode ser aplicado a estudos-piloto em geral.considerações para a concepção do ensaio ao conceber um ensaio definitivo, deve-se considerar a dimensão do efeito-alvo, tal como a diferença nos meios para os resultados contínuos.;a variação sobre as estimativas para resultados contínuos, que é usada para dar uma série de respostas para indivíduos no ensaio; viabilidade, incluindo as taxas de encaminhamento, recrutamento e retenção.
os resultados dos ensaios-piloto podem informar cada um destes elementos. Factores como o erro de tipo I e a potência são definidos independentemente do piloto e são discutidos em pormenor noutro local.7 nos concentramos em estudos-piloto externos, onde o ensaio é realizado antes do ensaio principal, e os resultados não são combinados.A primeira consideração é a viabilidade: os investigadores poderão recrutar o número necessário de participantes no período de estudo e mantê-los no ensaio principal? Embora a revisão de registros clínicos possa ser usada para dar alguma indicação de potencial pool de participantes, estudos-piloto fornecem estimativas do número de participantes que realmente matriculam e consentem na aleatorização, e essas estimativas devem ser incluídas nos manuscritos que relatam os resultados do estudo-piloto.9 muitos ensaios lutam para atingir o seu objectivo de tamanho de amostra, o que pode resultar em extensões de julgamento ou falha em recrutar para o seu tamanho de amostra pré-especificado.10 a falta de recrutamento é uma questão importante nos ensaios financiados pelo sector público no Reino Unido, onde 45% não conseguem atingir o tamanho da amostra-alvo.10 juntamente com a revisão de ensaios anteriores nos mesmos centros em populações semelhantes, estudos-piloto também podem dar estimativas das taxas de retenção e taxas de adesão.11 dados e desistências em falta são problemas na maioria dos RCTs12 e precisam ser considerados em cada etapa do processo de pesquisa,13 incluindo design, relatórios,9 e progressão para um maior ensaio definitivo.11,14
Tamanho do efeito alvo e potencial eficácia
Hislop et al15 empreenderam uma revisão sistemática para identificar sete abordagens para determinar a dimensão do efeito alvo para uma RCT e classificaram-nas como clinicamente importantes e/ou realistas. Um tipo específico de diferença clinicamente importante é o menor valor que faria uma diferença para os pacientes ou que poderia mudar os cuidados, uma quantidade referida como a diferença mínima importante (MID), ou às vezes minimamente clínica importante diferença. O meio pode ser difícil de determinar, particularmente porque pode mudar com a população de pacientes. No entanto, os investigadores em vários domínios investigaram estimativas intercalares e fornecem orientações sobre estimativas.16,17 na ausência de um meio conhecido para resultados contínuos, particularmente os resultados relatados pelo paciente, um efeito padronizado entre 0,3 e 0,5 foi recomendado.17,18 pareceres de peritos são também utilizados para especificar diferenças importantes.15 embora alguns investigadores utilizem o tamanho do efeito-piloto para alimentar o ensaio definitivo, esta é uma prática que deve ser evitada em geral, uma vez que a estimativa é fraca devido ao pequeno tamanho da amostra e é provável que induza em erro.19
O tamanho do efeito alvo também deve ser realista, e o tamanho estimado do efeito e intervalo de confiança (IC) do piloto pode dar algumas evidências aqui, ou seja, se há alguma indicação de que a intervenção é eficaz e diferenças importantes podem ser obtidas no ensaio principal.A pequena dimensão da amostra de um piloto torna a estimativa incerta, pelo que é necessário ter cuidado.19,20 uma abordagem para lidar com esta incerteza consiste em utilizar níveis de significância diferentes dos “tradicionais” 5% para fornecer provas preliminares de eficácia, com IC correspondentes como 85 e 75% para além de 95% CIs.21 uma figura que mostre estes CIs, o valor médio e o valor nulo pode ser uma forma útil de apresentar resultados-piloto, facilitando uma avaliação tanto da significância estatística como do potencial de significância clínica.Enquanto alguns autores argumentam contra a realização de testes de hipótese e a avaliação da eficácia dos pilotos, mesmo da eficácia potencial, a maioria dos estudos-piloto realiza testes de hipótese.6 salientamos fortemente que as provas preliminares de eficácia de um estudo-piloto não devem ser exageradas, e os investigadores devem evitar a tentação de renunciar ao ensaio principal.20,22
estimar o desvio-padrão (SD)
a população SD é outro elemento-chave da estimativa da dimensão da amostra para resultados contínuos, e a sua estimativa é um dos objectivos para a realização de um estudo-piloto. No entanto, semelhante ao tamanho do efeito, o SD pode ser estimado imprecisamente devido ao tamanho pequeno da amostra do piloto. A utilização do SD de um estudo-piloto para projectar um tamanho futuro da amostra demonstrou resultar frequentemente num estudo mal equipado.Por conseguinte, devem ser realizadas análises de sensibilidade.as análises de sensibilidade para a dimensão da amostra são importantes para avaliar a robustez dos resultados do estudo em relação aos pressupostos da análise primária.25 as análises de sensibilidade devem também ser realizadas na etapa de concepção 26 e podem assumir a forma de contabilização da incerteza na estimativa, calculando as dimensões das amostras com base numa gama de SDs plausíveis e de taxas de retenção/desistência. Browne23 sugeriu a utilização do limite superior do estudo-piloto de 80% IC para o SD para calcular o tamanho da amostra no ensaio subsequente. Pode-se também considerar a SDs da literatura.a fim de ter a melhor chance de responder à pergunta de pesquisa, os pesquisadores devem considerar cuidadosamente a dimensão não só do ensaio definitivo, mas também do piloto também. Embora os cálculos de potência tradicionais sejam inadequados para estudos-piloto (uma vez que o objectivo principal de um estudo-piloto não é testar a superioridade de um tratamento em relação ao outro), é importante uma justificação do tamanho da amostra. Embora existam várias regras de polegar para o tamanho de um estudo-piloto, variando de 12 a 35 indivíduos por braço,5,27 nenhuma destas diretrizes conta para o tamanho provável do futuro ensaio.Whitehead et al27 mostraram como, se você conhece o tamanho do efeito alvo do ensaio principal, você pode estimar o tamanho ideal da amostra do estudo-piloto, minimizando o número de pacientes recrutados através dos dois estudos. A partir deste trabalho, propuseram regras de base para estudos-piloto baseados no tamanho do efeito-alvo e no tamanho do ensaio futuro. Estas regras estão resumidas no quadro 1. Por exemplo, se o futuro ensaio for concebido em torno de um pequeno efeito, então o número de doentes por Braço para o estudo piloto deve ser de 25 para 90% de potência. A utilização destas regras aumenta a probabilidade de poder adequado para o julgamento futuro. Galos e Torgerson5 também recomendam basear o tamanho do estudo piloto no tamanho do ensaio futuro, se o SD for conhecido.
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Tabela 1 Pisou regras de ouro para o estudo piloto do tamanho da amostra por braço, como uma função do destino do tamanho do efeito (padronizado diferença) e o poder do julgamento principal Observações: |
. O tamanho provável correspondente do ensaio principal também é mostrado. int é o braço de intervenção, e ctl é o braço de controle.exemplo
O ensaio principal será um RCT de dois braços, comparando um novo regime de cuidados de suporte para doentes com cancro com os cuidados habituais, com avaliações no início, 6 semanas e 3 meses. O seu principal resultado é a qualidade de vida aos 3 meses, medida pela avaliação funcional da terapia do câncer-geral (FACT-G), Um questionário de 27 itens cobrindo aspectos de bem-estar físico, social, familiar, emocional e funcional.28
Tamanho da amostra do estudo-piloto
para utilizar as regras do polegar para o tamanho da amostra-piloto, os investigadores devem considerar o tamanho do efeito-alvo e a SD para o ensaio principal, a fim de calcular a diferença padronizada (Tamanho do efeito). Eles acham que o FACT-G MID estimado está entre três e seis pontos 29 e uma estimativa SD da literature30 é 14 em populações semelhantes. Usando uma estimativa média de quatro pontos, e um SD de 14, O tamanho padrão do efeito é 4/14=0.29. Para um ensaio principal com 90% de potência, devem utilizar uma amostra de 25 por Braço para o piloto (Quadro 1).suponha que agora os investigadores realizem o estudo-piloto de 50 participantes com recrutamento superior a 2 meses. Dos 100 potenciais participantes, 70 participantes foram encaminhados por seu oncologista, 60 participantes cumpriram os critérios de elegibilidade e 50 participantes concordaram em participar. Isto indica uma taxa de recrutamento de 50% dos pacientes elegíveis, com 25 recrutamentos por mês. Dos 50 participantes, 40 participantes completaram todas as três avaliações; a retenção é de 80%. Estas taxas ajudarão a estimar a duração do ensaio principal.
A diferença na qualidade de vida entre os braços aos 3 meses é estimado em 3,1 pontos, com 95% CI -1.8 para 8.0, e SD =11.2. A figura 1 mostra várias IC que demonstram que a intervenção é promissora, uma vez que cada IC contém a metade de 4. Assim, foi cumprido o objectivo do estudo-piloto de fornecer provas preliminares de eficácia.
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a Figura 1 diferença Média de FACTO-G pontuações entre estudo piloto de intervenção e de controle de armas com intervalos de confiança.abreviaturas: FACT-G, Functional Assessment of Cancer Therapy-Genera; mid, minimum important difference. |
cálculos de tamanho de Amostra e análises de sensibilidade
a Tabela 2 mostra os tamanhos de amostra com base no estudo piloto SD, superior a 80% CI limite (tomado como a raiz quadrada da CI para a variância), e a estimativa original de literatura. As dimensões das amostras são também indicadas para a taxa de abandono observada (20%) e para >5 e <5%. Para 90% de potência, a dimensão da amostra varia entre 392 e 692. Para 80% de potência, o tamanho das amostras varia entre 296 e 518. Note-se que a análise de sensibilidade é quantificada em termos do efeito dos pressupostos sobre a dimensão da amostra. Uma abordagem alternativa é fixar o tamanho da amostra (em 392 por exemplo) e observar como a potência varia com base em suposições.
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a Tabela 2, Uma gama de tamanhos de amostra diferentes de abandono, taxa de contratação, e estimado SD assumindo um tamanho de efeito de quatro pontos Notas: humilhado em 1,5 anos de recrutamento. B com base na taxa de recrutamento mensal de 25 participantes no estudo-piloto. abreviatura: SD, desvio-padrão. |
viabilidade do ensaio principal
agora consideramos viabilidade. Especificamente, os investigadores poderão recrutar o número necessário de participantes no período de estudo? Com base no financiamento e no período de acompanhamento de 3 meses, o recrutamento pode levar 1,5 anos. Se a taxa de recrutamento-piloto de 25 participantes por mês for uma boa estimativa, então o estudo será capaz de recrutar e registrar 450 participantes. Este valor é inferior a várias das estimativas do quadro 2. Poderá ser necessária uma reflexão mais aprofundada sobre a forma de alargar o leque de participantes.
Conclusão
temos ilustrado como estudos-piloto podem auxiliar na concepção de futuros ensaios clínicos com desfechos contínuos, fornecendo estimativas de população SD, evidência de potencial de eficácia de intervenção, e a quantificação de viabilidade, sob a forma de recrutamento e a retenção de taxas. Introduzimos orientações sobre o tamanho da amostra do estudo-piloto e demonstrámos a análise de sensibilidade do tamanho da amostra. O exemplo demonstrou como as estimativas do tamanho da amostra de ensaio principal podem variar dramaticamente alterando suposições plausivelmente.
a decisão de progredir de um ensaio-piloto para um ensaio principal é geralmente feita usando estimativas de viabilidade, bem como questões como a não-Referência do protocolo. Para mais informações sobre a progressão, consulte Avery et al, 11 e para mais informações sobre o contexto dos pilotos internos, consulte Hampson et al.14 Se os investigadores decidem avançar ou não para um ensaio definitivo, devem ser publicados os resultados de estudos-piloto. Uma extensão consorte dos resultados dos estudos-piloto e de viabilidade fornece orientações pormenorizadas.Esta investigação não recebeu nenhuma subvenção específica de qualquer agência de Financiamento nos sectores público, comercial ou sem fins lucrativos. O endereço atual da ALW é Southampton Clinical Trials Unit, University of Southampton, Southampton, Reino Unido.
Disclosure
Professor MLB é apoiado pela Universidade do Arizona Cancer Center, através do NCI grant P30CA023074. O Professor SAJ é financiado pela Universidade de Sheffield. O Dr. ALW foi financiado por uma universidade de Sheffield studentship. Os autores não relatam outros conflitos de interesse neste trabalho.
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