rezumat
obiectiv. Am efectuat o revizuire sistematică a literaturii de specialitate pentru a evalua efectele acidului alfa lipoic pentru neuropatia periferică simptomatică la pacienții cu diabet zaharat. Proiectare și metode de cercetare. Bazele de date MEDLINE și EMBASE au fost căutate folosind cuvintele cheie” acid lipoic”,” acid tioctic”,” diabet* „și Termenii MeSH” acid tioctic „și”diabet zaharat”. Studiile clinice randomizate controlate care utilizează scorul TSS ca măsură de rezultat au fost selectate și evaluate pentru calitatea lor metodologică. Selecția studiului și evaluarea calității au fost efectuate independent de trei observatori. Rezultate. În general, diferența medie standardizată cumulată estimată din toate studiile a evidențiat o reducere a scorurilor TSS de -2,26 (CI: -3,12 până la -1,41; ) în favoarea administrării acidului alfa lipoic. Analize de subgrup ale administrării orale (-1,78 IÎ: -2,45 până la -1,10; ) și administrării intravenoase (-2,81 IÎ: -4,16 până la -1,46; ) a confirmat robustețea rezultatului general. Concluzii. Când se administrează intravenos la o doză de 600 mg/zi pe o perioadă de 3 săptămâni, acidul alfa lipoic duce la o reducere semnificativă și relevantă clinic a durerii neuropatice (gradul recomandării a). Nu este clar dacă îmbunătățirile semnificative observate după 3-5 săptămâni de administrare orală la o doză de >600 mg/zi sunt relevante din punct de vedere clinic.
1. Introducere
neuropatia este o complicație microvasculară a diabetului zaharat care duce la o morbiditate considerabilă și la scăderea calității vieții . Neuropatia periferică se poate prezenta ca furnicături, arsuri, dureri, crampe, parestezii sau amorțeală. Există dovezi copleșitoare că dezvoltarea complicațiilor microvasculare este legată de nivelul de dereglare a glucozei pe o perioadă lungă de timp . Hiperglicemia induce o producție crescută de radicali liberi de oxigen în mitocondrii (stres oxidativ), ceea ce duce la activarea celor patru căi cunoscute care sunt responsabile de afectarea hiperglicemică: poliolul, hexozamina, protein kinaza C și căile de îmbătrânire . Acest lucru duce la deteriorarea celulelor endoteliale și neuronale.
durerea neuropatică este dificil de tratat, iar analgezicele standard nu sunt de obicei suficient de eficiente . Medicamentele utilizate în prezent pentru tratarea durerii neuropatice la pacienții cu diabet includ în principal antidepresive, antiepileptice și opioide. Aceste medicamente sunt limitate în eficacitatea lor, au efecte secundare considerabile și nu au niciun efect asupra proceselor prin care hiperglicemia duce la deteriorarea celulelor . Antioxidanții, cum ar fi acidul alfa lipoic, ar putea fi teoretic eficienți în tratarea neuropatiei diabetice. În 1951, acidul alfa lipoic a fost identificat ca o coenzimă în ciclul acidului tricarboxilic (ciclul Krebs) . Acidul alfa lipoic este, de asemenea, un antioxidant puternic, raportat pentru a reduce și preveni complicațiile micro – și macrovasculare diabetice la modelele animale . Un studiu recent efectuat la om cu diabet zaharat de tip 1 a arătat o normalizare a formării crescute a vârstei și o reducere a căii hexozaminei . Prin prevenirea daunelor cauzate de hiperglicemie, acidul alfa lipoic nu poate fi doar un tratament analgezic, ci poate îmbunătăți și funcția nervoasă. În plus, dovezi recente arată că acidul alfa lipoic scade sensibilitatea neuronală la durere prin inhibarea selectivă a canalelor de calciu neuronale de tip T. În plus, în comparație cu medicamentele utilizate în prezent, acidul alfa lipoic are puține efecte secundare . În Germania, acidul alfa lipoic este aprobat pentru tratamentul durerii neuropatice diabetice și acoperit de companiile de asigurări de sănătate, dar utilizarea nu a fost adoptată pe scară largă în altă parte.
o meta-analiză anterioară a patru studii randomizate controlate (RCT) privind acidul alfa lipoic (600 mg/zi) la pacienții cu diabet zaharat și durere neuropatică a concluzionat că trei săptămâni de tratament cu acid alfa lipoic intravenos (600 mg / zi) au condus la o scădere semnificativă a durerii neuropatice raportate . Cu toate acestea, nu au fost incluse studii care să investigheze efectul administrării orale. În plus, meta-analiza nu a îndeplinit criteriile metodologice Cochrane pentru revizuiri sistematice. Un protocol pentru o revizuire sistematică propusă poate fi găsit în Biblioteca Cochrane . Recent, am efectuat o revizuire sistematică calitativă a literaturii . În plus, scopul nostru a fost de a extinde căutarea literaturii și de a efectua o meta-analiză cantitativă. Scopul acestei meta-analize a fost de a evalua efectele administrării intravenoase și orale a acidului alfa lipoic comparativ cu placebo la pacienții cu neuropatie diabetică periferică simptomatică.
2. Proiectare și metode de cercetare
2.1. Căutarea literaturii
în noiembrie 2010, trei dintre autori (GSM, AA și NK) au efectuat o căutare a publicațiilor relevante în baza de date electronică MEDLINE, utilizând motorul de căutare PubMed și EMBASE. Strategia de căutare utilizată în MEDLINE a folosit termenii „acid lipoic”, „acid tioctic” și „diabet*” și Termenii de plasă „acid tioctic” și „diabet zaharat”: (((acid lipoic sau acid tioctic sau acid tioctic) și (diabete* sau diabeti* sau diabeto* sau diabet zaharat)) și ((clinice și de studiu) sau studii clinice sau studii clinice sau aleatoare* sau alocare aleatorie sau utilizarea terapeutică)). O strategie de căutare similară a fost utilizată în EMBASE: ((acid lipoic sau acid tioctic) și (diabet zaharat sau diabetic*) și (/lim sau /lim sau /Lim sau /lim sau /lim)). Toți autorii au obținut aceleași rezultate.
2.2. Selecția studiului
pentru selecția studiului au fost utilizate următoarele criterii de includere: (1) Ctr pe acid alfa lipoic, (2) o populație de studiu formată din pacienți cu diabet zaharat și durere neuropatică periferică și (3) Utilizarea scorului total al simptomelor (TSS) ca măsură de rezultat. Limba nu era o restricție. GSM, AA și NK au identificat în mod independent studii care trebuie incluse în revizuire prin verificarea titlurilor și rezumatelor descărcate din bazele de date. Apoi a avut loc o întâlnire de consens pentru a rezolva orice dezacord. Decizia finală de a include sau exclude orice studiu s-a bazat pe textul integral al articolului. Listele de referință ale studiilor identificate au fost revizuite pentru a descoperi studii suplimentare potențial eligibile. Datele nepublicate și lucrările conferinței au fost excluse din această revizuire.
2.3. Evaluarea metodologică a calității
autorii menționați au procedat la evaluarea independentă a calității fiecărui studiu utilizând formularul standardizat de evaluare pentru TCR și analizele sistematice elaborate de centrul olandez Cochrane (http://www.cochrane.nl/) (Tabelul 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Măsurarea rezultatului
măsura principală a rezultatului în această meta-analiză a fost Scorul total al simptomelor (TSS). TSS este un chestionar în care pacientul este rugat să evalueze intensitatea (absentă, ușoară, moderată, severă) și frecvența (din când în când, adesea continuă) a patru simptome (durere, arsură, parestezie, amorțeală) rezultând un scor scalat în care 0 înseamnă fără simptome și 14,64 înseamnă că toate cele patru simptome sunt severe și mai mult sau mai puțin prezente continuu (Tabelul 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.5. Analiza statistică
în scopul acestei meta-analize, rezultatele globale bazate pe scorurile TSS au fost combinate pentru administrarea orală și intravenoasă de acid alfa lipoic și placebo. Meta-analiza a fost realizată folosind software-ul RevMan5 (Centrul Nordic Cochrane, colaborarea Cochrane). Statistica a fost utilizată pentru a evalua eterogenitatea statistică . An a fost considerat a denota eterogenitatea. Un model cu efect Aleatoriu a fost utilizat în caz de eterogenitate, un model cu efect fix în absența eterogenității. Metoda varianței inverse a fost utilizată pentru a cântări scorurile studiilor individuale. Când a fost posibil, autorii studiului au fost contactați pentru a clarifica datele. Studiile au fost excluse din meta-analiză dacă au fost furnizate informații insuficiente pentru a permite calcularea standard a erorilor. Metoda Mantel-Haenszel a fost ulterior aplicată pentru a estima dimensiunile efectului cumulat. Pentru a explora robustețea rezultatelor noastre, am efectuat următoarele analize de subgrup, a priori specificate: administrarea intravenoasă și orală a acidului alfa lipoic față de placebo.
am aderat la liniile directoare QUOROM pentru raportarea meta-analizelor studiilor randomizate .
3. Rezultate
3.1. Identificarea și selectarea studiilor
căutarea a dat 242 de publicații în Medline și 112 în Embase (Figura 1). Cele 112 publicații găsite în Embase au fost identificate și în Medline. După revizuirea titlurilor și rezumatelor celor 242 de publicații, au fost selectate 10 studii randomizate controlate cu placebo asupra acidului alfa lipoic la pacienți cu durere neuropatică diabetică . După citirea articolelor complete, două studii au fost excluse, deoarece s-au ocupat de efectele acidului alfa lipoic asupra neuropatiei autonome în locul neuropatiei diabetice. Două studii au fost excluse, deoarece TSS nu a fost utilizat ca măsură de rezultat. Nu a existat niciun dezacord între recenzori cu privire la studiile selectate pentru includere.
3.2. Evaluarea metodologică a calității
Un studiu al evaluării metodologice a Calității este prezentat în tabelul 1. Patru dintre RCT-uri au fost de bună calitate metodologică (nivelul 1b). Două CRC au avut limitări metodologice substanțiale (nivelul 2b). Studiul lui Liu și colab. a fost exclus din meta-analiza noastră din cauza limitărilor metodologice inacceptabile, inclusiv absența ascunderii alocării și orbirea. Studiul lui Ziegler și colab. a fost luată în considerare pentru includere, în ciuda prejudecății de excludere din cauza pierderii selective de urmărire, dar articolul a furnizat informații insuficiente pentru a permite calcularea standard a erorilor. Autorii studiului au fost contactați pentru a clarifica datele, dar nu au răspuns solicitărilor repetate. Prin urmare, și acest studiu a fost exclus din meta-analiză.
3.3. Analize Descriptive ale studiilor randomizate controlate selectate
în cele din urmă, patru RCT-uri au fost incluse în analiza noastră sistematică și meta-analiză. Populațiile de studiu din cele patru TCR selectate au fost alcătuite din pacienți cu neuropatie diabetică periferică . Intervalul de vârstă a fost de la 18 la 74 de ani, iar majoritatea pacienților incluși au avut diabet zaharat de tip 2. Efectele acidului alfa lipoic administrat oral au fost investigate în două studii și administrarea intravenoasă în alte două studii (Tabelul 3). Două studii au inclus comparații cu doze multiple. Doza de acid alfa lipoic a variat de la 100 la 1800 mg pe zi. Acidul alfa lipoic intravenos a fost administrat timp de trei săptămâni, iar administrarea orală a variat între trei săptămâni și șase luni.
o îmbunătățire semnificativă a scorurilor TSS a fost raportată în toate studiile. În aceste studii s-a observat o reducere medie de 50% în TSS cu administrarea orală sau intravenoasă de cel puțin 600 mg pe zi. Cu toate acestea, în comparație cu subiecții din grupurile de control , reducerea TSS a fost de fapt mai mică decât pragul relevant clinic de 30%, deoarece TSS din grupul de control a scăzut, de asemenea. Acest lucru a fost evident în special în studiile în care acidul alfa lipoic a fost administrat pe cale orală. Într-un studiu, în care acidul alfa lipoic a fost administrat intravenos, grupul de intervenție a arătat o reducere cu mai mult de 30% a TSS în comparație cu grupul de control . Dozele mai mari de 600 mg pe zi nu au dus la o îmbunătățire suplimentară a TSS și au dus la o incidență mai mare a efectelor secundare, cum ar fi greața, vărsăturile și amețelile. Reacțiile adverse observate la doze de 600 mg pe zi nu au fost diferite de cele observate la placebo. O analiză de siguranță a tratamentului cu acid alfa lipoic pe parcursul a 4 ani în polineuropatia diabetică a arătat că tolerabilitatea și întreruperile tratamentului din cauza lipsei de tolerabilitate nu diferă între placebo și grupurile de tratament. Cu toate acestea, ratele evenimentelor adverse grave au fost mai mari la acidul alfa lipoic (38.1%) decât cei cărora li s-a administrat placebo (28,0%). Dintre toate evenimentele adverse raportate, numai tulburările de ritm cardiac și ritm au fost observate semnificativ mai frecvent la pacienții tratați cu acid alfa lipoic comparativ cu pacienții tratați cu placebo (6, 9% față de 2, 7%, 0, 047) .
3.4. Meta-analiză
în general, diferența medie standardizată cumulată estimată din toate studiile a evidențiat o reducere a scorurilor TSS de -2,26 (IÎ: -3,12 până la -1,41; ) în favoarea administrării acidului alfa lipoic (Tabelul 4). Rezultatul analizelor subgrupului de administrare orală (-1,78 IÎ: -2,45 până la -1,10; ) și administrarea intravenoasă (-2, 81 IÎ: -4, 16 până la -1, 46; ) au confirmat robustețea rezultatului global (tabelele 5 și 6).
4. Discuție
pe baza celor patru studii randomizate de nivel 1B, controlate cu placebo incluse aici, există dovezi care susțin că acidul alfa lipoic determină o scădere semnificativă și relevantă clinic a durerii neuropatice atunci când este administrat pentru o perioadă de trei săptămâni la o doză de 600 mg pe zi (gradul recomandării a). Cu toate acestea, îmbunătățirile semnificative observate după administrarea orală de acid alfa lipoic pe o perioadă de 3-5 săptămâni la o doză de 600 mg pe zi nu sunt probabil relevante din punct de vedere clinic, deoarece reducerea TSS a fost de fapt mai mică decât pragul de 30% considerat relevant din punct de vedere clinic. În prezent, nu există publicații în care să fie prezentate efectele tratamentului pe termen lung cu acid lipoic intravenos sau oral.
RCT-urile sunt realizate în principal de un singur grup de cercetare German. O serie dintre aceste studii au fost studii multicentrice care au inclus pacienți germani, precum și ruși, israelieni și croați. Probabil, nu există nicio suprapunere între aceste populații de pacienți. Toate studiile au fost sponsorizate de o companie farmaceutică care a fabricat acid alfa lipoic. O serie de autori au primit salarii de la această companie, pe lângă care, compania farmaceutică a avut și reprezentanți care au stat în organul consultativ pentru mai multe dintre aceste studii. este surprinzător faptul că efectele relevante clinic asupra durerii neuropatice sunt observate după numai 3-5 săptămâni de administrare a acidului alfa lipoic. Acest lucru este neașteptat de rapid pentru un supliment alimentar antioxidant. Acest lucru poate fi explicat prin modularea selectivă a canalelor de calciu neuronale de tip T de către acidul alfa lipoic . În studiile privind neuropatia vegetativă diabetică, efectele acidului alfa lipoic au fost observate după 8-16 săptămâni, în funcție de designul studiului.
RCT-urile incluse nu au fost concepute pentru durerea neuropată. Scorurile individuale pentru fiecare dintre cele patru simptome ale TSS (durere, arsură, parestezie, amorțeală) nu au fost disponibile din studiile incluse.
Din păcate, nu există încă rezultate publicate pentru administrarea sa pe o perioadă mai lungă de timp. Eficacitatea continuă și pe termen lung a oricărui tratament este de cea mai mare importanță pentru afecțiunile cronice, cum ar fi neuropatia diabetică.
în cele din urmă, o meta-analiză este probabil să sufere de prejudecăți de publicare, deficiențe metodologice și eterogenitate. Am menținut probabilitatea de părtinire la un nivel minim, dezvoltând un protocol detaliat înainte de a începe acest studiu, efectuând o căutare meticuloasă a studiilor publicate și folosind metode explicite pentru selectarea studiului, extragerea datelor și analiza datelor. De asemenea, am studiat totalitatea dovezilor randomizate prin includerea tuturor studiilor relevante randomizate corespunzător.
concluzionăm că administrarea intravenoasă a acidului alfa lipoic conduce la îmbunătățiri semnificative și relevante clinic ale neuropatiei diabetice periferice simptomatice pe termen scurt. Rezultatele pe care le prezentăm sunt suficient de încurajatoare pentru a lua în considerare acidul alfa lipoic intravenos pentru tratamentul neuropatiei diabetice la pacienții care nu răspund la terapia obișnuită. Nu este clar dacă îmbunătățirile semnificative observate cu administrarea orală de acid alfa lipoic sunt relevante din punct de vedere clinic. Cercetări suplimentare de durată mai lungă folosind o scală informativă a durerii neuropatice vor fi necesare pentru a investiga efectele ambelor căi.
contribuția autorilor
G. S. Mijnhout a dezvoltat strategia de căutare, a efectuat căutarea în baza de date și selecția studiilor și evaluarea metodologică a calității și a scris manuscrisul; B. J. Kollen a fost responsabil pentru metodologia Statistică de studiu, a efectuat punerea în comun statistică și a editat manuscrisul; A. Alkhalaf și N. Kleefstra au efectuat căutarea în baza de date, selecția studiilor și evaluarea metodologică a calității și a editat manuscrisul; H. J. G. Bilo a editat manuscrisul și a fost responsabil pentru evaluarea critică și aprobarea finală a manuscrisului. Toți autorii au citit și aprobat manuscrisul final.
conflictul de interese
autorii nu au niciun conflict de interese de dezvăluit.
mulțumiri
autorii mulțumesc A. Reznichenko, MD, de la Centrul de rinichi, Departamentul de Medicina Interna, Centrul Medical Universitar Groningen, Olanda, pentru dorința ei de a traduce publicația rusă a Strokov și colab. . De asemenea, îi mulțumesc lui Ning Qu, MD Ph.D., de la Departamentul de Chirurgie cardiotoracică al Centrului Medical Universitar Groningen, Olanda, pentru disponibilitatea sa de a traduce publicația Chineză a lui Liu și colab. .