ce trebuie să știe fiecare medic despre anemia hemolitică autoimună:
anemia hemolitică autoimună (AIHA) este o afecțiune rară, cu o incidență de 0,8 la 100.000 pe an și o prevalență de 17 la 100.000. Vârsta medie la prezentare este la mijlocul anilor 50 și 60% dintre pacienți sunt femei.AIHA primară este mai puțin frecventă decât AIHA secundară și poate fi indusă de autoanticorpi „calzi” sau „reci”.
în AIHA secundar, diagnosticul și tratamentul bolii subiacente sunt esențiale pentru tratamentul cu succes al hemolizei.
sindromul Evans este definit de prezența a mai mult de două citopenii mediate imun, mai frecvent anemie și trombocitopenie; ele pot apărea concomitent sau secvențial. Vârsta medie la prezentare și distribuția sexuală a sindromului Evans la adulți este similară cu AIHA.
acest capitol se va concentra în primul rând pe AIHA cald. Nu există ghiduri publicate pentru AIHA și nu există studii randomizate controlate sau criterii de răspuns standardizate pentru a defini terapia adecvată. Acest lucru face ca recomandările pentru tratament să fie dificile.
ce caracteristici ale prezentării mă vor ghida spre posibile cauze și etapele următoare de tratament:
în funcție de acuitatea sau severitatea hemolizei, pacienții pot varia de la a fi în esență asimptomatici până la a fi grav handicapați. Nivelul de suferință ar trebui să dicteze ritmul tratamentului. Pacienții cu AIHA prezintă de obicei dificultăți de respirație cu debut acut, dispnee la efort, palpitații, amețeli, slăbiciune progresivă sau oboseală. La examenul fizic, se poate observa paloare conjunctivală, bucală și/sau cu unghii, în funcție de gradul de anemie. Ocazional, poate fi văzut icterul conjunctival sau generalizat. Pacienții sunt de obicei tahicardici, tahipneici și pot fi hipotensivi. Splina poate fi mărită moderat.
la pacienții cu sindrom Evans care prezintă trombocitopenie concomitentă, pot fi observate sângerări anormale sau vânătăi. În 30% din cazurile de sindrom Evans, trombocitopenia poate precede AIHA, iar în 10% AIHA poate precede trombocitopenia. În 50% din cazuri, sindromul Evans este secundar lupusului, sindromului antifosfolipidic, sindromului Sjogren, CVID (imunodeficiență variabilă comună), deficit de imunoglobulină (Ig) A, limfoame, LLC, MGUS (gamopatie monoclonală cu semnificație nedeterminată) sau infecție cu hepatita C.
ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?
primul pas este confirmarea prezenței anemiei și hemolizei, care poate fi realizată prin verificarea unui număr complet de sânge, a numărului de reticulocite, a LDH (nivelul lactat dehidrogenazei), a bilirubinei (totală și directă, majoritatea laboratoarelor nu oferă niveluri indirecte de bilirubină) și haptoglobină. Un diagnostic de anemie hemolitică este sugerat de o combinație de LDH crescut și niveluri nedetectabile de haptoglobină (90% specifice hemolizei), în contextul unui nivel scăzut de hemoglobină. Numărul reticulocitelor este de obicei crescut și se poate observa o creștere a MCV (volumul corpuscular mediu) (mai mare de 100 fl), datorită dimensiunii mai mari a reticulocitelor în comparație cu celulele roșii din sânge mature.
revizuirea unui frotiu de sânge periferic este utilă; AIHA este sugerată de prezența microsferocitelor (Figura 1), care au dimensiuni mai mici decât RBC-urile normale și nu au paloarea centrală. Alte constatări caracteristice ale frotiului includ policromazia, macrocitoza și celulele roșii din sânge nucleate.
odată ce se face un diagnostic de hemoliză, comandarea unui test Coombs direct (cunoscut și sub numele de test direct de anticorpi sau DAT) ar trebui să confirme diagnosticul de AIHA. Testul Coombs Direct este raportat ca IgG+, C3+sau IgG/C3+. IgG + Coombs este asociat cu autoanticorpi IgG calzi. IgG / C3 + este văzut cu autoanticorpi IgG calzi care sunt capabili să fixeze complementul. Dacă Coombs este doar C3+, trebuie căutată o aglutinină rece, deoarece acest lucru poate indica boala aglutininei reci. Testul Coombs Indirect nu este de obicei necesar în lucrare.
dacă un pacient prezintă sindromul Evans cu trombocitopenie concomitentă, trebuie dispusă o analiză similară cu ITP (purpură trombocitopenică idiopatică), incluzând testele serologice Elisa HIV (testul imunosorbent legat de enzime), VHC (virusul hepatitei C) și VHB (virusul hepatitei B), SPEP (electrofoeza proteinei serice) cu imunofixare, cuantificarea imunoglobulinelor, anticorpilor antinucleari și antigenului Helicobacter pylori în scaun sau testul respirator al ureei.
ce condiții pot fi confundate cu anemia hemolitică autoimună?
-
boala Aglutininei reci
– boala Aglutininei reci este asociată cu autoanticorpi IgM reci. Această afecțiune trebuie evaluată deoarece terapia diferă foarte mult de AIHA caldă.
-
DIC (coagulare intravasculară diseminată)și TTP (purpură trombocitopenică trombotică)
– DIC (coagulare intravasculară diseminată)și TTP (purpură trombocitopenică trombotică) sunt de obicei asociate cu prezența schistocitelor sau a eritrocitelor fragmentate (globule roșii) în frotiul din sângele periferic (Figura 2). CID se va prezenta, de asemenea, cu niveluri scăzute de fibrinogen și INR prelungit (raport internațional normalizat) și APTT (Timp parțial de tromboplastină activat). TTP se poate prezenta cu disfuncție renală și febră
-
hemoliză indusă de medicamente
-hemoliza indusă de medicamente este frecventă și lista medicamentelor fiecărui pacient cu AIHA trebuie revizuită cu atenție. Cefalosporinele, penicilinele și AINS (medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sunt printre cei mai comuni vinovați. Medicamentele care provoacă hemoliză trebuie oprite imediat
-
procese hemolitice congenitale
– procesele hemolitice congenitale sunt rareori acute; cu toate acestea, deficitul de G6PD (glucoză-6-fosfat dehidrogenază) poate fi precipitat prin utilizarea trimetoprim / sulfametoxazol sau dapsonă sau prin ingestia de fasole fava.
– la pacienții cu sindrom Evans, se recomandă o evaluare minimă a limfoamelor, LLC (leucemie limfoidă cronică), APS (sindrom antifosfolipidic) și alte imunodeficiențe.
ce condiții pot sta la baza anemiei hemolitice autoimune:
AIHA ar putea fi manifestarea inițială a altor procese sistemice, cum ar fi ca limfom, LLC, SLE (lupus eritematos sistemic) și ApS (sindromul anticorpilor antifosfolipidici).
când trebuie să faceți teste mai agresive:
o biopsie a măduvei osoase poate fi necesară dacă nu se observă reticulocitoză în contextul hemolizei continue, dacă se suspectează boala aglutininei reci sau limfomul sau LLC fac parte din diagnosticul diferențial.
ce studii imagistice (dacă există) vor fi de ajutor?
scanările CT (tomografie computerizată) ar putea fi de valoare într-un mic subset de pacienți la care se prezintă un diagnostic de limfom sau altă malignitate. Scanările CT sau ecografia abdominală pot detecta, de asemenea, splenomegalie.
ce terapii ar trebui să inițiați imediat și în ce circumstanțe – chiar dacă cauza principală este neidentificată?
pacienții cu AIHA reprezintă de obicei o provocare pentru băncile de sânge, deoarece reacționează împotriva mai multor auto-antigeni, uneori îngreunând potrivirea. Cu toate acestea, dacă pacientul este instabil hemodinamic, trebuie transfuzate globulele roșii ambalate de tip O-negativ.
dacă pacientul este stabil, prednisonul la o doză de 1 mg / kg PO zilnic trebuie început imediat. Scopul tratamentului cu steroizi este de a aduce hemoglobina la niveluri mai mari de 10g/dl, care trebuie obținute între câteva zile și 2 până la 3 săptămâni. Odată ce se atinge o hemoglobină mai mare de 10g/dl, doza de prednison poate fi scăzută la 20 mg PO zilnic în câteva săptămâni, urmată de o conicitate mai lentă (5 mg PO picătură în fiecare lună), cu o monitorizare atentă timp de câteva luni. Dacă o hemoglobină mai mare de 10g / dl nu este atinsă în 3 săptămâni, vor fi necesare tratamente de a doua linie.
splenectomia și rituximabul sunt terapii de linia a doua cu eficacitate dovedită pe termen scurt. Dincolo de a doua linie, există experiență anecdotică cu IVIG (imunoglobulină intravenoasă), danazol, azatioprină, micofenolat mofetil, ciclosporină, ciclofosfamidă și alemtuzumab.
abordarea pentru pacienții cu sindrom Evans trebuie să fie similară cu cea a pacienților cu AIHA, cu steroizi pentru tratamentul de primă linie, urmată de rituximab sau splenectomie.
ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?
în timpul terapiei cu steroizi, pacienții trebuie să primească acid folic, bifosfonați, vitamina D și calciu. De asemenea, este recomandabil să se ia în considerare profilaxia Pneumocystis jirovecci. Glucoza trebuie monitorizată pentru depistarea diabetului zaharat asociat cu steroizi, iar tratamentul cu insulină trebuie instituit, după caz.
pentru splenectomie, imunizările pentru pneumococ, Haemophilus influenzae tip B și meningococ pot fi administrate cu 4 până la 6 săptămâni înainte sau 2 săptămâni după operație. Pacienții trebuie să primească anual vaccinarea împotriva gripei sezoniere. Rata mortalității pentru splenectomia laparoscopică este de 0,5%.
pentru rituximab, titrurile hepatitei B trebuie verificate înainte de tratament.
ce ar trebui să spui pacientului și familiei despre prognostic?
rata inițială de răspuns la steroizi este de 80% m, dar șansa de remisiune completă după retragerea steroizilor a fost estimată la aproximativ 20%. Cincizeci la sută dintre respondenți vor avea nevoie probabil de doze pe termen lung de prednison mai mari de 15 mg/zi, care sunt asociate cu evenimente adverse, necesitând terapii de linia a doua.
pacienții cu sindrom Evans au, de asemenea, o rată de răspuns de 80% cu steroizi, dar aproximativ 75% dintre respondenții inițiali vor avea nevoie de un tip de terapie de linia a doua.
„ce se întâmplă dacă” scenarii.
-
trombocitopenia concomitentă sau secvențială și/sau neutropenia ar putea reprezenta sindromul Evans
-
limfadenopatia ar putea indica prezența leucemiei limfocitare cronice sau a altor tulburări limfoproliferative
-
o erupție malară și/sau artrită ar putea sugera lupus eritematos sistemic
-
un istoric de infecții sinorespiratorii cronice ar putea indica imunodeficiență variabilă comună
-
numărul reticulocitelor
– acestea pot fi normale sau scăzute dacă există concomitent acid folic, cobalamină și / sau deficit de fier sau pacientul are infecție cu parvovirus B19, anemie de boală cronică sau mielodisplazie.
-
aproximativ 1 până la 5% dintre pacienții cu AIHA vor avea un test Coombs negativ
– acești pacienți poartă de obicei un anticorp cu afinitate scăzută, care este sub nivelul de detectare a unui test Coombs standard sau pot avea anticorpi IgA sau IgM, care nu sunt detectați de Coombs standard. În astfel de cazuri, poate fi comandat un test Coombs mai sensibil (cunoscut și sub numele de mini Coombs sau super Coombs).
Fiziopatologie
distrugerea celulelor roșii din sânge în AIHA poate fi extravasculară sau intravasculară, deși prima este mai frecventă cu autoanticorpi calzi. Autoanticorpii IgG calzi se atașează la antigenele de suprafață ale celulelor roșii din sânge. Cu toate acestea, etiologia producției de anticorpi este necunoscută în majoritatea cazurilor. Celulele roșii din sânge acoperite cu IgG sunt parțial ingerate de macrofagele splinei printr-un proces facilitat de imunoadherență. Această ingestie parțială lasă microsferocitele, celulele caracteristice ale AIHA (Figura 1). Microsferocitele, care au scăzut deformabilitatea în comparație cu globulele roșii normale, sunt prinse în sinusoidele splenice și eliminate din circulație.
la pacienții cu sindrom Evans, mecanismul de distrugere a eritrocitelor este considerat a fi similar cu AIHA. În plus, mecanismul de distrugere a trombocitelor ar trebui să fie similar cu ITP.
ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez anemia hemolitică autoimună?
este important să întrebați despre infecțiile respiratorii recente sau bolile virale, deoarece în câteva cazuri AIHA poate fi declanșată de infecția cu Mycoplasma pneumoniae, virusul Epstein-Barr și alți agenți infecțioși.
ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?
nivelurile de imunoglobulină pot fi verificate pentru a evalua imunodeficiența variabilă comună sau discrazia celulelor plasmatice.
electroforeza proteinelor serice și imunofixarea trebuie efectuate dacă se suspectează o discrazie a celulelor plasmatice.
anticorpii anticoagulanți și anticardiolipinici Lupus pot fi verificați pentru a evalua sindromul antifosfolipidic, în special la pacienții cu antecedente de venă profundă, tromboză, embolie pulmonară sau pierderea sarcinii.
citometria fluxului sanguin periferic poate fi comandată dacă un pacient prezintă limfocitoză.
care sunt dovezile?
Lechner, K, Jager, U. „cum tratez anemiile hemolitice autoimune la adulți”. Sânge. vol. 116. 2010. PP. 1831-1838.
Eaton, WW, Rose, nr, Kalaydijan, a, Pedersen, MG, Mortensen, PB. „Epidemiologia bolilor autoimune în Danemarca”. J Autoimmun. vol. 29. 2007. PP. 1-9. Michel, m, Chanet, V, Dechartres, A. „spectrul sindromului Evans la adulți: o nouă perspectivă asupra bolii bazată pe analiza a 68 de cazuri”. Sânge. vol. 114. 2009. PP. 3167-3172.
Gehrs, BC, Friedberg, RC. „Anemie hemolitică autoimună”. Sunt J Hematol. vol. 69. 2002. PP. 258-271.
rege, KE, Ness, PM. „Tratamentul anemiei hemolitice autoimune”. Semin Hematol. vol. 42. 2005. PP. 131-136.
Coon, WW. „Splenectomia în tratamentul anemiei hemolitice”. Arch Surg.vol. 120. 1985. PP. 625-628.
Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. „Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.
Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.
Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. „Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.