cercetarea de ultimă oră a cancerului este adesea concentrată cu precizie precisă asupra variațiilor mici ale codului genetic. Este asemănător cu lucrul cu greșeli într-o agendă telefonică. Așadar, vara trecută, când cercetătorii au dezvăluit că poate exista o diferență semnificativă între cancerul colorectal care apare pe partea dreaptă a corpului față de cel care apare pe partea stângă, oncologii au devenit foarte curioși cu privire la această descoperire aparent mult mai simplă.
s-a observat de ani de zile că pacienții cu cancer colorectal Drept au avut rezultate mai slabe decât cei cu boală stângă. Nimeni nu știa de ce și, deși au existat unele dovezi ale diferențelor moleculare bazate pe locul în care a apărut un cancer colorectal, presupunerea consensului părea rezonabilă: pacienții din partea dreaptă s-au descurcat mai rău, deoarece boala lor era mai puțin probabil să fie prinsă într-un stadiu incipient.
scaunul este mai lichid pe partea dreaptă, iar intestinul este mai mare. „Am presupus că veți avea nevoie de un cancer mai avansat pe partea dreaptă pentru a manifesta simptome”, explică Alan Venook, MD, oncolog gastro-intestinal (GI) la UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, în California. Pacienții cu o tumoare pe partea dreaptă au fost astfel mai susceptibili de a fi diagnosticați cu boală în stadiu ulterior. Serendipitatea l-a făcut pe Venook să regândească stânga versus dreapta. El a fost invitat să țină o prelegere memorială la Cornell Medical School în aprilie 2016 în onoarea lui Scott Wadler, specialist în cancerele GI care murise în 2007. În timp ce își cerceta discursul, Venook a găsit o lucrare din 2001 care arăta o diferență de cinci luni în supraviețuirea dintre cancerele colorectale stângi și drepte. „Acum, asta mi-a suflat mintea”, spune Venook. Deoarece regimul de terapie din lucrare era învechit, cercetarea nu a primit niciodată atenția pe care o merita.Venook a fost motivat să reexamineze datele pe care le-a ajutat să le genereze ca investigator principal asupra cancerului și leucemiei grupul B/Southwest Oncology Group 80405, un studiu care a studiat unele terapii combinate pentru cancerul colorectal metastatic. După cum sugerează numele și numărul său greoi, a fost unul dintre miile de studii în general anonime care, puțin câte puțin, avansează tratamentul cancerului.
studiul 80405 s-a încheiat în mare parte până în 2014, dar nu a analizat niciodată locul în care a apărut cancerul. „Nu ne-am gândit că acest lucru era relevant”, spune Venook. „În aproape niciun studiu din acea epocă nu am capturat aceste informații.”Timp de șase săptămâni, o echipă mică a analizat mai mult de o mie de dosare ale pacienților, scoțând locația primară a bolii în colon.
când au rulat numerele, diferențele au sărit de pe pagină. Pentru a verifica de două ori, a cercetat alte studii. „Mi-a suflat mintea. Nu am avut nici o idee că a fost o diferență atât de mare”, spune Venook.
colegii au fost intrigați în mod similar când Venook și-a prezentat analiza în 2016 (nu a fost încă publicată). Pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic, a constatat el, sidedness a tumorii primare în colon pare să afecteze atât supraviețuirea și eficacitatea agenților biologici utilizați în mod obișnuit Avastin (bevacizumab) și Erbitux (cetuximab), care sunt concepute pentru a interfera cu formarea vaselor de sânge care alimentează o tumoare, și cu semnalizarea receptorului factorului de creștere. Pacienții cu boală pe partea stângă au avut o supraviețuire medie globală de 33 de luni, comparativ cu 19,4 luni în boala pe partea dreaptă. Și o comparație a Avastin și Erbitux a arătat că Erbitux ar putea fi de fapt dăunător pacienților cu tumori pe partea dreaptă.deoarece studiul nu a fost conceput inițial pentru a examina sidedness, oamenii de știință cred că este nevoie de mai multe cercetări pentru confirmare. Dar problema are atenția oncologilor GI. „Cei mai mulți dintre noi cred că această constatare ar putea schimba practica”, spune Mohamed Salem, MD, de la Lombardi Comprehensive Cancer Center de la Universitatea Georgetown, din Washington, D. C.
înțelegerea cancerului COLORECTAL
anatomic, colonul sau intestinul gros, pare a fi un singur organ, o bucată unificată de instalații sanitare umane. De ani de zile, instrumentul principal al screeningului cancerului colorectal a fost un sigmoidoscop, care vede doar partea stângă a colonului. Premisa: fără polipi – creșteri potențial precanceroase-pe partea stângă a însemnat că colonul drept ar fi bine, deoarece mai multe tipuri de cancer apar, de fapt, în rect sau în partea stângă a colonului. Acest lucru a fost în cele din urmă respins, un motiv pentru care colonoscopia, care poate examina întregul colon, este acum favorizată de mulți furnizori. Sigmoidoscopia flexibilă este încă utilizată pentru screening, dar efectuată la fiecare cinci ani, comparativ cu fiecare deceniu pentru colonoscopie.de fapt, cele două părți ale colonului apar din diferite părți ale embrionului. Fiecare celulă din corp coboară din prima fuziune dintre ovul și spermă, dar pe măsură ce embrionul crește, aceste celule încep să se dezvolte în direcții diferite. Unele celule devin piele, în timp ce alte celule devin neuroni în creier. Unele celule devin colonul drept, în timp ce altele devin colonul stâng. Colonul drept provine din intestinul mijlociu, în timp ce colonul stâng provine din intestinul posterior și au diferite surse de sânge. Celulele din stânga și din dreapta funcționează ușor diferit și, prin urmare, deși posedă aceleași gene, este posibil să nu fie activate toate pentru a exprima același set de proteine. „Asta nu înseamnă că modelele lor de expresie genetică sunt neapărat diferite, dar cu siguranță ar fi credibil că sunt”, spune Venook.
se presupune, de asemenea, că microbiomul, care afectează modul în care funcționează organismul, joacă un rol. Microbiomul este compus din toate genele din colecția de microbi (mai ales bacterii) care trăiesc în și pe oameni. Marea majoritate a microbiomului GI se află în colon, unde interacționează constant cu sistemul imunitar prin mucoasa intestinului. Poate afecta compoziția chimică a conținutului colonului, inclusiv ceea ce este absorbit în organism, dar microbiomul este o țintă în mișcare: diferite în diferite părți ale colonului, diferite în fiecare persoană și diferite în timp. „Microbiomul este foarte greu de înțeles în cancerul de colon”, spune Venook. De asemenea, este perturbat de procedurile utilizate pentru diagnosticarea și tratarea cancerului colorectal. „Aceasta este o cutie neagră. Fără îndoială, acest lucru este important, dar pur și simplu nu știm cum.în timp ce cancerul de colon este de obicei o boală a persoanelor în vârstă, Salem raportează „o constatare alarmantă:” în ultimii 10-15 ani, o creștere a cancerului colorectal pentru pacienții cu vârste cuprinse între 20 și 49 de ani. Și în timp ce a existat o ușoară scădere generală a cancerului colorectal, frecvența cancerului de colon rightsided pare să fie în creștere. Dar diviziunea dreapta / stânga este mai complexă decât pacienții cu boală stângă care se descurcă puțin mai bine. Există o boală puțin mai stângă decât cea dreaptă. Pacienții cu boală pe partea dreaptă tind, de asemenea, să fie mai în vârstă și sunt mai predispuși să fie femei.
boala pe partea dreaptă este, de asemenea, subtil diferită: mai avansată, cu tumori mai mari care arată diferit și au semnături chimice diferite.
informațiile despre sidedness vin, de asemenea, pe urmele unui upgrade major în înțelegerea noastră a cancerului colorectal. Deoarece capacitatea noastră de a decoda genetica și biologia moleculară a tumorilor a devenit atât mai ieftină, cât și mai puternică, cancerul colorectal este acum recunoscut ca fiind mai mult de o boală. Mutațiile genetice precum HER2 și BRAF, care pot fi vizate cu medicamente, sunt doar o parte a imaginii, deoarece experții învață că Biologia generală a tumorii este importantă și atunci când vine vorba de proiectarea tratamentului. În 2015, oamenii de știință au împărțit boala în ceea ce ei numesc „subtipuri moleculare consensuale:” CM1, CM2, CM3 și CM4.
între acest nou sistem de clasificare și conștientizarea stânga / dreapta, viitoarele studii clinice au o promisiune mai mare ca niciodată. Printre primele sarcini se numără aflarea a ceea ce înseamnă sidedness. „Este treaba noastră să ne dăm seama pentru ce este un surogat”, spune Venook. „Este un prognostic independent sau un fel de voodoo pe care nu îl înțelegem?”
„orice studii clinice viitoare vor stratifica pacienții în funcție de partea”, adaugă Salem.
aplicarea ideilor noi
dar pot fi folosite aceste informații acum? În primul rând, este important să înțelegem că boala dreaptă nu este o condamnare la moarte. „Am avut pacienți care au spus” Oh, am cancer pe partea dreaptă. Sunt pâine prăjită”, spune Venook. „Acestea sunt Generalități, acestea sunt medii. Există pacienți din cadrul grupului care se descurcă bine.”Într-adevăr, dacă este prins suficient de devreme, intervenția chirurgicală pentru a exciza boala dreaptă este de obicei mai puțin complicată decât cea întreprinsă pentru cancerul colorectal stâng.
alternativ, intel poate fi reconfortant pentru unii cu boala stanga fata-verso. În timp ce C. Damon Hecker, un executiv din Virginia, se afla în mijlocul chimioterapiei pentru cancerul colorectal în stadiul 3, soția sa, Karen, a făcut cea mai mare parte a educației familiale, citind articole din jurnal și conectându-se cu Colon Town și alte comunități de pacienți. Când a aflat despre diferența dintre dreapta și stânga, a transmis cu bucurie vestea soțului ei — a fost, la urma urmei, printre Statisticile mai încurajatoare în fața pierderii a aproape un picior din colonul stâng.
„nu mi — a dat un s***, ca să fiu sincer”, mărturisește el-chimioterapia îl lovea tare. „Am fost destul de concentrat pe alte lucruri, dar a ajutat-o.”Ea este de acord:” întotdeauna căutați o margine.”
odată ce boala este metastatică, opțiunile de tratament se schimbă. Salem și Venook folosesc acum sidedness ca o variabilă din multe, de la caz la caz.
în primul rând, învățarea că Erbitux este mai riscant pentru pacienții din partea dreaptă este de bun augur pe termen lung. „Ca medic, prima directivă este să nu vă răniți pacientul”, spune Salem. Ideile pacientului despre calitatea vieții și ambiția tratamentului sunt, de asemenea, foarte importante. Destul de des — și în absența unor orientări confirmate care sugerează că Erbitux nu trebuie utilizat în cancerele colorectale pe partea dreaptă-alegerea tratamentului este guvernată de efecte secundare, cum ar fi dorința de a evita o erupție cutanată sau afecțiuni medicale preexistente, cum ar fi hipertensiunea arterială. De asemenea, Erbitux nu este utilizat în cancerele de colon care poartă mutații KRAS.
„Nu putem vindeca majoritatea pacienților cu cancer de colon”, recunoaște Salem. „Cu toate acestea, supraviețuirea medie globală a crescut de la șase luni acum 20 de ani la aproape trei ani. Principala schimbare este că avem mai multe medicamente. Este important să primiți toate liniile de terapie. Cele mai multe opțiuni disponibile, cu atât mai bine faci.”
boala pe partea dreaptă ar putea însemna, de asemenea, alegerea studiilor clinice. „S-ar putea să vă tratăm mai agresiv”, spune Venook. Medicamentul pentru cancerul de sân Herceptin, care vizează o supraexprimare a proteinei HER2, este în proces pentru cancerul colorectal acum, iar opțiunile de terapie imună înfloresc. Și nu ar trebui să dureze mult timp ca comunitatea de cercetare să încorporeze dinamica stânga/dreapta și noile subtipuri moleculare într-o întreagă serie de noi studii.”acesta este un motiv pentru a vă asigura că sunteți în contact cu sau vedeți de fapt un medic la un centru major”, spune Venook. „Aceasta este o evoluție și ei sunt oamenii care știu despre asta.”
Salem este de acord: „studiile clinice vă oferă o oportunitate pentru terapia din 2018.”