cascadele protein kinazei activate de Mitogen (MAPK) s-au dovedit a juca un rol cheie în transducția semnalelor extracelulare către răspunsurile celulare. În celulele mamiferelor, trei familii MAPK au fost clar caracterizate: și anume MAPK clasic (cunoscut și sub numele de ERK), C-Jun n-terminal kinse/ stress-activated protein kinase (JNK/SAPK) și kinaza p38. Harta kinazelor se află în cascadele protein kinazei. Fiecare cascadă constă din nu mai puțin de trei enzime care sunt activate în Serie: A MAPK kinază kinază (MAPKKK), a MAPK kinază (MAPKK) și a map kinază (MAPKK). În prezent, cel puțin 14 MAPKKKs, 7 Mapkk și 12 MAPK au fost identificate în celulele mamiferelor1 (Tab 1).
căile MAPK transmit, amplifică și integrează semnale dintr-o gamă diversă de stimuli și obțin un răspuns fiziologic adecvat, inclusiv proliferarea celulară, diferențierea, dezvoltarea, răspunsurile inflamatorii și apoptoza în celulele mamiferelor.
calea MAPK în reglarea proliferării celulare
reglarea proliferării celulare în organismul multicelular este un proces complex, care este reglementat în primul rând de factorii de creștere externi furnizați de celulele înconjurătoare. Căile MAPK care implică o serie de cascade de protein kinază joacă un rol critic în reglarea proliferării celulare (Fig.1).
cascade majore de kinază de hartă în celulele mamiferelor
calea erk
erk a fost cea mai bine caracterizată MAPK, iar calea RAF-Mek-erk reprezintă una dintre cele mai bune căi de semnalizare MAPK.
stimularea receptorilor de tirozin kinază(RTKs) provoacă activarea MAPKs într-un proces în mai multe etape. De exemplu, linkerii esențiali de la receptorii factorului de creștere epidermică la kinaza MAP includ proteina adaptoare Grb2, o proteină de schimb de nucleotide de guanină, cum ar fi Sos, o mică proteină de legare GTP, p21ras, o cascadă de protein kinază definită secvențial ca MAPKKK (reprezentată de c-Raf-1) și MAPKK precum MEK1 și MEK2. MEKs fosforilează în cele din urmă P44 MAPK și P42 MAPK, cunoscute și sub numele de ERK1 și respectiv ERK2, crescând astfel activitatea lor enzimatică2. Apoi, Erk-urile activate se translocează în nucleu și transactivează factorii de transcripție, schimbând expresia genelor pentru a promova creșterea, diferențierea sau mitoza.
receptorii cuplați cu proteine G (GPCR) pot duce, de asemenea, la activarea MAPK-urilor mediate prin stimularea unui număr mare de cascade complexe. Un mecanism nou este acela că stimularea GPCRs poate duce la fosforilarea tirozinei a RTK, cum ar fi EGFR, ceea ce duce în cele din urmă la activarea ERK3. În loc de RTKs, schela pe bază de integrină și Schela de arestare pe bază de centuri de siguranță implicate și în GPCR-uri au stimulat cascadele MAPK. Mai mulți receptori de citokine activează calea ERK prin activarea JAK (JAK1, 2, 3 și Tyk2). JAK poate fosforila Shc ducând la activarea căii ERK1/24. S-a demonstrat că mai multe proteine citoplasmatice sunt substrat pentru ERK1/2, inclusiv RSK (90kda ribozomal S6 kinază, p90rsk, cunoscut și sub numele de MAPKAP-K1), fosfolipaza citosolică A2 și mai multe proteine asociate microtubulilor (MAP), inclusiv MAP-1, MAP-2, MAP-4 și Tau5, 6. S-a sugerat că ERK1/2 se poate implica în controlul funcției MTOC7. MTOC controlează asamblarea microtubulilor citosolici în celulele interfazice și fusul mitotic al celulelor care se divid. ERK1 / 2 poate activa kinaza C-terminală a RSK, ducând la activarea kinazei n-terminale. Substraturile RSK includ factori de transcripție cum ar fi CREB, er XV, IkB VIII/NF VIII B, c-Fos și glicogen sintază kinază 3 (GSK 3). Deci RSK poate regla expresia genelor prin asocierea și fosforilarea regulatorilor transcripționali. RSK este implicat în reglarea ciclului celular prin inactivarea protein kinazei Myt1 care duce la activarea kinazei dependente de ciclină p34cdc2 în xenopus laevis oocytes8. RSK poate fosforila, de asemenea, factorul de schimb Ras GTP/PIB, Sos conducând la inhibarea feedback-ului căii Ras-ERK.
ERK poate transloca în nucleu și fosforila diferiți factori de transcripție, inclusiv factorul complex ternar (TCF) Elk-1, proteina accesoriu a factorului de răspuns seric Sap-1a, Ets1, c-Myc, Tal etc. Unul dintre răspunsurile celulare induse de Ras este activarea transcripțională a mai multor gene, cum ar fi gena timpurie imediată c-fos. Deci calea ERK poate lega semnalele mitogene G0 / G1 de răspunsul timpuriu imediat.familia clasică ERK (P42 / 44 MAPK) este cunoscută a fi un punct de control intracelular pentru mitogeneza celulară. În liniile celulare cultivate, stimularea mitogenă prin factori de creștere corelată cu stimularea kinazei MAP p42/44. La fibroblastele pulmonare de hamster chinezesc și la celulele ovariene, activarea bifazică a MAPK la G1 a fost corelată cu capacitatea de a intra în faza S9. Interferarea cu componentele căii de semnalizare ERK cu mutanți negativi dominanți sau construcții antisens pentru raf-1 sau ERK1 arată o inhibare semnificativă a proliferării celulare. Dimpotrivă, stimularea activității ERK1 are ca rezultat creșterea proliferării celulare6, 10. S-a demonstrat că în celulele PC-12 semnalul Ras/Raf tranzitoriu induce proliferarea celulară, în timp ce o activare susținută determină diferențierea acestor celule și încetarea lentă a ciclului celular11. Aceste date au demonstrat că cascada ERK joacă un rol esențial în controlul progresiei ciclului celular.
o legătură între progresia ciclului celular și semnalizarea factorului de creștere este asigurată de ciclina D1, a cărei genă este indusă ca genă de răspuns secundar în urma stimulării mitogene. S-a raportat că mutanții dominanți-negativi ai MEK inhibă proliferarea celulelor NIH-3T3 și s-a demonstrat că un MEK activ constitutiv induce transformarea sau proliferarea celulară12. S-a demonstrat că proteinele Ras sau MEK activate induc expresia genelor reporter conduse de promotorul ciclind113. Terada și colab au demonstrat că promotorul cyclinD1 conține două site-uri potențiale vizate de activitatea funcției Ras/Raf. activitatea promotorului ciclind1 a crescut semnificativ atunci când o formă constitutivă activată de MKK1(s222e) a fost exprimată și inhibată de inhibitorul MKK1 PD9805914. Elementul de răspuns c-Jun ar putea fi important pentru exprimarea proteinei Ciclind1, iar elementul de răspuns Ets ar putea fi un mediator pentru răspunsul normal al factorului de creștere15. Având în vedere dependența funcției CyclinD1/Cdk4 de Rb, funcția Ras la mijlocul până la sfârșitul G1 este dependentă de RB16. Pe lângă reglarea expresiei ciclindului1, Cascada Raf-MEK-ERK poate regla și reglarea posttranslațională a ansamblului complexelor Ciclind-Cdk4/6. Complexele fosforilează apoi proteina Rb provocând activarea factorilor de transcripție E2F care reglează transcripția genelor necesare tranziției G1/S. Deci, Cascada Raf-MEK-ERK este responsabilă pentru reglarea progresiei G1/S.
proliferarea celulelor este controlată de Cdk2 care, în asociere cu ciclina și ciclina, reglează tranziția G1 / S și progresia fazei S. Activarea Cdk2 depinde de localizarea sa în nucleu. Blanchard și colab. au raportat că translocarea nucleară a Cdk2 și tranția G1/S rezultată a celulei T kitul 225 dependent de IL-2 este direct asociată cu interacțiunea fizică a Cdk2 cu MAPK și dependentă de activitatea MAPK17.
în celulele mamiferelor CDK-urile sunt defosforilate și activate de fosfatazele Cdc25. Deci Cdc25 joacă un rol crucial în reglarea ciclului celular. Toate cele trei fosfataze Cdc25 (Cdc25A, B, C) există în complexe împreună cu kinaza c-Raf-1. Cdc25A este direct fosforilat și activat de c-Raf-1 kinază. c-Raf-1 kinaza este, de asemenea, implicată în reglarea expresiei cdc25A prin inducția c-Myc18. Semnalizarea Ras / Raf este implicată în inducerea expresiei c-myc. Proteina C-Myc este o proteină de legare a ADN-ului care este implicată în controlul transcripțional al expresiei genelor și s-a dovedit a fi esențială pentru proliferarea celulelor. Coexpresia Ras cu Myc permite generarea activității kinazei dependente de ciclină E și inducerea fazei S19. Datele recente arată că un nivel ridicat de proteină C-Myc împiedică asocierea p27kip1 cu complexele Ciclinei e / Cdk2. Proteina C-Myc conduce proteina p27kip1 din complexele Cdk2/ciclină, ceea ce facilitează apoi fosforilarea p27 și marchează astfel proteina pentru ubiquitinare și degradare15. Proteina p27kip1 este reprimată prin semnalizarea Ras/Raf. P27kip1 poate lega ciclina-Cdk2 pentru a forma un complex și a inhiba activitatea Ciclinei-Cdk2, blocând tranziția G1/S. Nivelul ARNm p27kip1 nu se modifică între celulele arestate și cele proliferative. Rata de translație și degradare prin calea dependentă de ubiquitină face diferențele în nivelul proteic. ERKs poate fosforila proteina p27kip1 care ar putea fi un declanșator al degradării forțate a proteinei p27kip1 de către calea ubiquitin-proteazom. Noi înșine am constatat, de asemenea, că CKI p15INK4b poate întârzia tranziția G1/S a celulelor melanomului uman prin inhibarea moleculei celulare cycleengine și creșterea expresiei p27kip1 care se corelează cu activitatea redusă a ERK1 și ERK2. Erk-urile joacă un rol central în controlul nivelului de p27kip1. ERK poate afecta progresia ciclului celular prin fosforilarea și degradarea proteinei p27kip1 (în presă).
map kinaza (MAPK), de asemenea, implicat în maturarea ovocitelor. Ovocitele sunt eliberate din arestarea profazei I, de obicei prin stimulare hormonală, doar pentru a se opri din nou la metafaza II, unde așteaptă fertilizarea. Proteina Mos, un MAPKKK este un regulator cheie al procesului de maturare a ovocitelor. A codificat serină / treonină protein kinază, care poate fosforila și activa MEK1. Mos joacă un rol cheie de reglementare a ciclului celular în timpul meiozei. Proteina Mos este necesară pentru activarea și stabilizarea factorului de promovare a fazei m MPF, master of cell cycle switch, printr-o cale care implică Cascada protein kinazei activate de mitogen (MAPK). La exprimarea în celulele somatice, Mos provoacă perturbarea ciclului celular rezultând citotoxicitate și transformare neoplazică. Toate activitățile biologice cunoscute ale Mos sunt mediate prin activarea căii MAPK20, 21.
calea JNK
calea de transducție a semnalului JNK este implicată în mai multe procese fiziologice. Există trei gene care codifică JNK-urile (de exemplu, JNK-urile, JNK-urile, JNK-urile și JNK-urile) cu 12 izoforme posibile derivate din produse de îmbinare alternative22. Mai multe MAPKKKs au fost raportate pentru a activa calea de semnalizare JNK. Acestea includ membrii grupului MEKK, grupul protein kinază cu descendență mixtă, grupul ASK, TAKI și Tpl223. JNK poate lega domeniul de activare NH2-termianl al C-Jun și fosforilat c-Jun pe Ser-63 și Ser-73. Transactivarea c-Jun duce la creșterea expresiei genelor cu site-uri AP-1 în promotorii lor, de exemplu gena c-jun în sine. Deci, inițiază o buclă de feedback pozitiv. Substraturile care au fost identificate pentru JNK includ c-Jun, ATF-2 (activarea factorului de transcripție 2), Elk-1, p53, DPC4, Sap-1a și NFAT41. Deoarece acești factori pot reglează pozitiv promotorul c-fos, activarea lor rezultând o expresie crescută a proteinei c-Fos, crescând în continuare nivelul AP-1. Interesant este că JNK fosforitează, de asemenea, JunB, JunD și factorul de transcripție legat de Ets PEA324, 25.
Pedram și colab au raportat că printr-o nouă activare încrucișată ERK la JNK și acțiunea ulterioară a JNK, evenimentele importante pentru progresia G1 / S indusă de VEGF și proliferarea celulelor sunt îmbunătățite26. Erk-urile pot activa kinazele JNK. ERK indusă de VEGF a fost necesară și suficientă pentru activarea rapidă a JNK și că ambele kinaze MAP au mediat efectele de proliferare celulară ale VEGF. Ei au descoperit că JNK este mediatorul final pentru ERK pentru a stimula proliferarea celulelor. Rolul ERK este în principal de a induce activarea JNK atunci când este activată de un factor de creștere a celulelor endoteliale (ce), cum ar fi VEGF. Rolul identificat al JNK și importanța activării încrucișate ERK / JNK sunt observate în mod specific pentru stimularea evenimentelor importante ale ciclului celular G1 care duc la progresia către faza S (sinteza ADN)26. Este probabil ca discuția încrucișată dintre membrii familiei MAP kinase să contribuie la decizia unei celule de a diviza sau diferenția în final.
activarea JNKs este asociată cu transformarea în multe căi oncogene și mediate de factorul de creștere. Transactivarea c-Jun ar putea juca un rol important în acest proces. JNK – urile pot transduce semnale pentru diferențierea în sistemul hematopoietic și, eventual, pot implica în dezvoltarea embrionară. Calea JNK a fost implicată atât în apoptoză, cât și în semnalizarea supraviețuirii. S-a raportat că apoptoza indusă de UV în fibroblaste necesită JNK pentru eliberarea citocromului C din motochondrie27. Dar mecanismul este neclar.
calea p38
familiile mamiferelor P38 MAPK sunt activate de stresul celular, inclusiv iradierea UV, șocul termic, stresul osmotic ridicat, lipopolizaharidele, inhibitorii sintezei proteinelor, citokinele proinflamatorii (cum ar fi IL-1 și TNF-XV) și anumiți mitogeni. Au fost identificate cel puțin patru izoforme de p38, cunoscute sub numele de P38, P38, P38, și P38, 28, care pot fi fosforilate de MAPK kinaza MKK6 (SKK3). Alte MAKKs pot fosforila unele izoforme p38. MKK3 poate activa P38, p38 si P38, iar mkk4 poate activa P38, si P38.
s-a demonstrat că p38 este o componentă necesară pentru semnalizarea IFN unde direcționează fosforilarea și activarea fosfolipazei citosolice A2. IFN-ul sau yactivarea P38 MAPK are ca rezultat, de asemenea, fosforilarea factorului de transcripție Stat1 pe Ser72729. p38 poate fosforila factorul de transcripție ATF-2, Sap-1a și GADD153 ( stoparea creșterii și factorul de transcripție a deteriorării ADN-ului 153)30. p38 poate regla transcripția dependentă de B NF-XV după translocarea sa în nucleu. Anumite izoforme p38 activează, de asemenea, ținte ale factorului non – transcripție, cum ar fi proteina kinază activată de mitogen (MAPKAPKs, -2, -3 și -5) și proteina înrudită MNK1.
P38 MAPK pare să joace un rol major în apoptoza, diferențierea, supraviețuirea, proliferarea, dezvoltarea, inflamația și alte răspunsuri la stres. activitatea p38 este necesară în oprirea ciclului celular indusă de Cdc42 la G1 / S. Acest rol inhibitor poate fi mediat de inhibarea expresiei ciclind1. P38 activat poate provoca oprirea mitotică în ciclurile celulare somatice la punctul de control al ansamblului axului31, 32. Recent, sa raportat că p38 implicat în diferite procese de diferențiere a celulelor vertebrate, cum ar fi adipocite, cardiomiocite, condroblaste, eritroblaste, mioblaste și neuroni33.
kinaza de activare a TGF – XV (TAK)-1 este un nou MAPKKK. Este raportat că participă la transducția semnalului TGF-XV și la fosforilarea kinazei p38 și / sau a căii JNK. Transfecția kinazei P38 și a kinazei P38 kinazei, MKK3 / 6 a determinat inhibarea expresiei ciclind1 induse de mitogen. Astfel, calea kinazei TAK1-MKK6-p38 poate regla negativ expresia ciclind1 și progresia ciclului celular. Pe de altă parte, calea MKK1-p44/p42 poate regla activitatea promotorului ciclind1 14. Echilibrul conturului P42/44 MAPK și p38 poate juca un rol crucial în reglarea ciclului celular.
pe lângă căile MAPK recitate mai sus, au fost identificate și alte familii MAPK. Una dintre ele este BMK1 (big mitogen-activated protein kinase, cunoscută și sub numele de ERK5), un membru identificat recent al familiei MAPK de mamifere. Este raportat că BMK1 poate fi activat de factori de creștere, stres oxidativ și Condiții hiperosmolare. MEK5, care este activat de MEKK 3 este o kinază specifică în amonte a BMK1. Expresia unei forme negative dominante de BMK1 Blochează proliferarea celulelor induse de EGF și împiedică celulele să intre în faza S34.
căile MAPK din rețelele de semnalizare în reglarea proliferării celulare
rețeaua de semnalizare este din ce în ce mai importantă pentru înțelegerea proliferării celulare. Discuțiile încrucișate pot avea loc la mai multe niveluri, de la membrană la nucleu. Aceasta implică componente care sunt în căi comune, precum și semnale de feedback pozitive și negative. Căile MAPK sunt strâns reglementate și comunică încrucișat cu alte căi de semnalizare (Fig.2).
căi MAPK în rețeaua de semnalizare în celulele de mamifere
una dintre cele mai bine caracterizate căi de semnal care reglează activarea MAPK-urilor este camp. cAMP joacă un rol opus în reglarea MAPK-urilor în funcție de tipul de celulă și receptor. Proteinele g mici, cum ar fi Rap1, Rac și Cdc42, joacă un rol cheie în această decizie. cAMP inhibă creșterea celulelor fibroblaste, a celulelor musculare netede și a adipocitelor cel puțin parțial, prin blocarea legării Raf-1 De Ras, blocând astfel calea MAPK35. Dimpotrivă, în celulele PC12, cAMP induce activarea MAPK prin activarea Rap1 indusă de PKA. Rap1 activat este atât un activator selectiv al B-Raf, cât și un inhibitor al Raf-1. În majoritatea celulelor în care Raf-1 este izoforma Raf predominantă, cAMP inhibă calea MAPK36.
izoformele PKC pot regla direct activitatea Raf-1. Esterii Phorbol și lactona Macro-ciclică bryostatin1 pot activa PKC și s-a demonstrat că activează Raf-1 și MAP kinaza în multe tipuri de celule. Expunerea unei varietăți de linii celulare leucemice la esterii phorbol are ca rezultat un răspuns de diferențiere dependent de kinază PKC/MAP constând în creșterea expresiei p21cip și oprirea ciclului celular. Schonwasser și colab a arătat că tratamentul cu esteri phorbol al celulelor 3T3 în repaus activează ERK prin MEK și stimulează sinteza ADN-ului. Folosind tranzitorii transfecție de șase PKC isotypes (α, β1, δ, ɛ, η și ζ) mutanți în Cos-7 celule, în continuare, aceștia au demonstrat că PKC poate controla activarea MAPK și, de asemenea, că mecanismul de activare prezinta unele izotip de specificitate. cPKC-XV și npkc-XV sunt activatori puternici ai c-Raf-137. S-a demonstrat că activarea PKC a indus defosforilarea sitului în C-terminal al C-Jun și creșterea activității de legare a AP-1 prin fosfatază îmbunătățită sau proteină kinază c-Jun inhibată. În plus, c-Jun este reglat pozitiv prin fosforilarea domeniului său de activare n-terminal de către MAPK, rezultând o creștere rapidă și semnificativă a activității AP-138. Noi înșine am constatat, de asemenea, că TPA (activatorul PKC) a promovat progresia G1/S a celulelor hela sincronizate, iar activitatea MAPK a crescut. Dimpotrivă, progresia G1 / S a celulelor HeLa a fost inhibată prin tratamentul GF-109203x (inhibitor PKC). Inhibarea PKC s-a corelat cu scăderea activității MAPK în celulele HeLa 39. În plus, am observat că expresia pkcz antisens are ca rezultat scăderea ratei de creștere și inhibarea tranziției de la faza G1 la S în celulele Colo16 ale keratinocitelor umane. Nivelul și activitatea ERK1 în celulele Colo16 care exprimă pkcz antisens au fost scăzute în comparație cu celulele părinte și celulele de control.Aceste rezultate au arătat că aceste două căi de semnalizare au cooperat pentru a regla progresia de la G1 la faza S.
este bine cunoscut faptul că calea de semnal TGF-XV joacă un efect inhibitor de creștere asupra celulelor. Aceasta implică discuții încrucișate între căile de semnal. Semnalul TGF-XV activează două căi independente, căile mediate de TAK1 (TGF-XV-activat kinaza 1) și căile mediate de Smad. În calea TAK1, TGF-XV activează cascada de kinază TAK1-MKK6-p38 care duce la fosforilarea ATF-2, iar ATF-2 se asociază cu Smad4 ca răspuns la TGF-XV. Prin urmare, complexele Smad și ATF-2 fosforilat pot interacționa într-un complex nucleoproteic care se asociază cu ADN-ul și activează transcripția genelor receptive la TGF-inkt40. Este posibil ca alte căi legate de MAP kinază, cum ar fi JNK / SAPK și căile clasice MAP kinse, să fie implicate în activarea transcripțională prin fosforilarea ATF-2 și ATF-2-factori transcripționali legați. Datele de la Shaochun Yan și colab. au arătat că în celulele c3h10t1/2 ale șoarecelui, TGF-XV1 scade mai întâi și mai târziu potențează nivelurile de MEK1/MAPK și PKB activate de EGF. Ei au demonstrat că calea MAPK joacă un rol major în sinteza ADN indusă de EGF, activarea căii PI3K-PKB joacă un rol minor41. În plus, TGF-b1 poate activa PKA pentru a inhiba calea MEK1-MAPK activată de EGF42.
dovezi recente sugerează că o cantitate semnificativă de discuții încrucișate are loc între căile PI3K și MAPK. PI3K poate fi capabil să interacționeze cu proteina de schimb Ras PIB/GTP într-un mod dependent de GTP. S-a demonstrat că Ras funcționează fie în amonte, fie în aval de PI3K, în funcție de stimulul particular. P13ks activat poate fosforila și activa țintele din aval p70ribozomal S6 kinază, PKB/AKT și NF-B. În această lucrare se reproșează că PI3K a fost implicat în activarea MEKK1, precum și în activarea MEK1/ERK43. Logan și colab au demonstrat că o formă negativă dominantă a PI 3-kinazei, precum și inhibitorul wortmannin bloks EGF-activarea JNK indusă dramatic. În plus, s-a demonstrat că o Pi 3-kinază activă cu membrană, activă constitutiv, produce produse in vivo și activează JNK, în timp ce o formă mutantă a kinazei acestei proteine nu a prezentat nicio activare. Pe baza acestor experimente, ei propun că activitatea PI 3-kinazei joacă un rol în activarea JNK indusă de EGF44. S – a demonastrat că Rac poate fi activat de o regiune de Sos într-un mod dependent de Ras și PI3K45. Rac1 și Cdc42 au fost implicate în activarea activității promotorului CyclinD1, JNK și p70S6K46, 47, 48. S-a sugerat ca căile Raf/MEK/MAPK să coopereze cu evenimentele de semnalizare PI3K și Rac1 pentru a induce sinteza ADN-ului49, 50. Dar unele date au arătat că în celulele c2c12 activarea căii PI3K-PKB/Akt a inhibat activarea ERK. Akt a interacționat cu Raf și a fosforilat această proteină în domeniul său de reglementare in vivo. Fosforilarea Raf de Akt a inhibat activarea căii de semnalizare Raf-MEK-ERK și a mutat răspunsul celular de la oprirea ciclului celular la proliferare în celulele MCF-751.
receptorii de citokine fără activitate kinază intrinsecă își pot transmite semnalele de reglare în principal de familia kinazei JAK. Jak kinaza poate fosforila moleculele STAT pe reziduurile lor de tirozină. Stat activat și dimerizat translocați la nuclear și în cele din urmă legați ADN-ul și reglați expresia genei52. S-a demonstrat că mai multe statistici precum STAT1a, STAT3 și STAT4 sunt fosforilate, pe un reziduu de serină conservat. Acest reziduu de serină este o țintă a serinei / treonin kinazei ERK. Fosforilarea pe reziduul de serină este necesară pentru ca aceste statistici să transactiveze maxim expresia genelor. S-a raportat că tratamentul celulelor endoteliale aortice umane cu factor de creștere a hepatocitelor recombinante (rHGF) a dus la o creștere semnificativă a sintezei ADN și a fosforilării ERK de către rHGF. Interesant este că tratamentul cu rHGF a crescut semnificativ fosforilarea STAT3 și a crescut semnificativ activitatea promotorului c-fos. Întrucât PD98059 (inhibitor MAPKK) a atenuat complet fosforilarea STAT3 și activarea promotorului c-fos indusă de rHGF. Proliferarea celulară indusă de rHGF a scăzut semnificativ. Aceste date au demonstrat că HGF a stimulat proliferarea celulelor prin calea ERK-STAT3 în celulele endoteliale aortice umane53.
concluzie
în rezumat, căile de transducție a semnalului MAP kinazei joacă un rol important în reglarea proliferării în celulele mamiferelor într-o manieră inextricabilă față de alt sistem de transducție a semnalului prin partajarea substratului și a interacțiunii în cascadă încrucișată. În plus, explorarea mecanismului complex de suprapunere este importantă. Se știe că reglarea ciclului celular este esențială pentru proliferarea și dezvoltarea normală a organismelor multicelulare. Pierderea controlului duce în cele din urmă la cancer. Deci, pentru a investiga mecanismul ciclului celular este foarte important. Leland Hartwell, Paul Nurse și Tim Hunt au primit Premiul Nobel din 2001 pentru contribuțiile lor la dezvăluirea misterelor ciclului celular54. Recent, numeroasele rapoarte au indicat că căile de kinază ale MAP au fost implicate în multe afecțiuni patologice, inclusiv cancer și alte boli. Se pare că căile de semnalizare a kinazei MAP reprezintă o țintă potențială pentru intervenția terapeutică. Prin urmare, o mai bună înțelegere a relației dintre sistemul de transducție a semnalului MAP kinazei și reglarea proliferării celulare este esențială pentru proiectarea rațională a noilor abordări farmacoterapeutice.