cercetare
în distrofia musculară Duchenne (DMD), mușchiul lipsește o proteină structurală cheie numită distrofină, făcându-l mai susceptibil la leziuni. În cele din urmă, organismul nu poate ține pasul cu repararea și regenerarea, ceea ce duce la pierderea musculară (irosirea) și slăbiciune. Prin urmare, oamenii de știință lucrează din greu la dezvoltarea de terapii complementare care ar putea înlocui distrofina, proteja mușchiul de leziuni și/sau promova repararea și regenerarea musculară. Medicii speră că într-o zi aceste terapii potențiale pot fi utilizate în combinație pentru un beneficiu maxim.
multe exemple ale acestor terapii potențiale au avansat deja în studiile clinice în care sunt evaluate pentru beneficii la persoanele cu DMD. Consultați Căutătorul nostru de studii clinice pentru o listă a studiilor clinice efectuate în prezent pentru DMD.
MDA a creat, de asemenea, o rețea dedicată de cercetare clinică DMD care își propune să avanseze studiile clinice umane în această boală.
introducerea de noi gene distrofine
terapia orientată spre Gene, se referă la un tratament care modifică activitatea genetică folosind o varietate de agenți terapeutici, cum ar fi medicamentele care depășesc exonul sau moleculele care reduc la tăcere gena. Terapia de substituție genică oferă o genă sănătoasă direct în țesutul pacientului, înlocuind gena defectuoasă. Ambele metode terapeutice sunt utilizate pe scară largă pentru a trata pacienții din mai multe zone ale bolii.
pentru terapia genică în DMD, un obiectiv principal este de a furniza o copie de înlocuire a genei distrofinei. Oamenii de știință speră că prin introducerea unei gene funcționale de distrofină, terapia genică poate oferi un beneficiu mai permanent decât alte terapii, dar cercetătorii avertizează rapid că terapia genică pentru DMD este puțin probabil să oprească sau să inverseze complet boala.pentru a realiza transferul de gene în DMD, unii cercetători își propun să utilizeze acțiunea virușilor. Un virus funcționează prin introducerea propriului material genetic într-o gazdă. Oamenii de știință au introdus o versiune mai mică a genei distrofinei în virus, astfel încât virusul va livra gena distrofinei în celulele musculare pentru a produce proteina distrofinei. Pentru a realiza acest lucru fără a face pacientul bolnav, oamenii de știință folosesc viruși care nu provoacă boli la om.
cercetarea în dezvoltarea terapiei genice pentru DMD este robustă, dar rămân unele provocări. Dificultățile cheie pe care cercetătorii lucrează pentru a le depăși includ tratarea dimensiunii mari a genei distrofinei, livrarea unei cantități suficiente de noi gene către mușchi (evitând în același timp alte țesuturi) și evitarea unui răspuns imun nedorit la proteinele obținute din noile gene.
dimensiunea mare a genei distrofinei reprezintă o provocare, deoarece terapia genică se bazează pe viruși proiectați și există o limită a dimensiunii încărcăturii pe care acești viruși o pot transporta. Pentru a aborda acest lucru, oamenii de știință susținuți de MDA au creat versiuni mai mici, dar încă funcționale, ale distrofinei pentru a fi utilizate în terapia genică. Mini distrofina (rAAV2.5-CMV-minidistrofina) este o genă distrofină miniaturizată, care funcționează, care a fost testată la băieți cu DMD. La sfârșitul testelor clinice, oamenii de știință au stabilit că tratamentul a fost sigur, dar, din păcate, unii dintre băieți au prezentat un răspuns imun nedorit la proteina distrofină. Acest răspuns imun a împiedicat proteina mini distrofină nou sintetizată să fie utilizată în mod corespunzător de către celulele musculare și, prin urmare, a limitat eficacitatea acestei abordări.
Mai multe grupuri de cercetare lucrează acum la dezvoltarea unei versiuni și mai mici a distrofinei, numită microdistrofină. Microdistrofina conține cantitatea minimă de informații din gena distrofinei necesare pentru a produce o proteină funcțională. În prezent, Serepta, Solid Biosciences și alții lucrează la medicamente care se bazează pe acest mecanism pentru a îmbunătăți condițiile clinice ale pacienților.Solid Biosciences lucrează la un studiu phase1 / 2 pentru terapia experimentală de transfer de gene. Pentru mai multe informații, citiți Solid Biosciences anunță rezultatele preliminare ale DMD genica terapie proces și acest IGNITE DMD anunt.Sarepta Therapeutics lucrează la un studiu deschis de fază 1 pentru transferul genei microdistrofinei la pacienții cu DMD. Read Sarepta raportează rezultate preliminare pozitive în DMD genica terapie Trial pentru a afla mai multe.pentru a aborda livrarea genelor în mod specific mușchilor (evitând în același timp alte țesuturi), cercetătorii au introdus un promotor specific mușchilor care funcționează ca un comutator de control pentru noua genă distrofină. Promotorii specifici mușchilor promovează selectiv activarea genei în mușchi, dar în alte țesuturi gena rămâne inactivă, astfel încât nu poate crea efecte secundare nedorite.
controlul modului în care celulele citesc instrucțiunile genetice
saltul exonului este o strategie în curs de dezvoltare pentru DMD (deși poate avea aplicare la alte boli genetice pe linie) în care secțiunile codului genetic (exonii) sunt „omise”, permițând crearea distrofinei parțial funcționale, proteina musculară lipsă în DMD. Exon sărind peste nu este un remediu pentru DMD, dar potențial ar putea diminua slăbiciune musculară severă și atrofie, care este semnul distinctiv al acestei boli, făcându-l mai mult ca Becker muscular dystrohy (BMD).
dezvoltarea de laborator a Exon sărind peste a început în anii 1990 și a primit finanțare semnificativă de la MDA de atunci.
Exon skipping folosește molecule mici sau oligonucleotide antisens (ASOs) pentru a convinge fibrele musculare să ignore anumite părți ale instrucțiunilor genetice pentru crearea distrofinei, restabilind astfel „cadrul de citire” genetic.”Rezultatele studiilor clinice mici au arătat că administrarea săptămânală subcutanată (sub piele) a unei oligonucleotide antisens (PRO051 sau drisapersen) a fost asociată cu o nouă expresie a distrofinei. Dar, în ianuarie 2016, US Food and Drug Administration (FDA) a refuzat aprobarea drisapersen din cauza lipsei de dovezi substanțiale de eficacitate și eșecul de a demonstra un profil acceptabil risc-beneficiu.
pentru a înțelege acest lucru, gândiți-vă la codul genetic al unei proteine ca la o propoziție. Celulele trebuie să citească „propoziția” genetică în unități de câte trei „litere” fiecare.
de exemplu:
În septembrie. 19, 2016, FDA a acordat aprobarea accelerată eteplirsen (numele de marcă Exondys 51) ca primul medicament care modifică boala pentru DMD. Exondys 51 vizează în mod specific o secțiune a codului genetic numită exon 51 în gena distrofinei. Se estimează că 13% dintre băieții cu DMD ar putea beneficia de omiterea exonului 51, deși beneficiul clinic real nu este dovedit.
cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile Exondys 51 au fost tulburări de echilibru, vărsături, dermatită de contact, contuzie, excoriație (culegere cronică a pielii), dureri articulare, erupții cutanate, durere la nivelul cateterului și infecții ale căilor respiratorii superioare. De asemenea, au apărut reacții alergice, inclusiv bronhospasm, hipotensiune arterială, erupții cutanate și urticarie, febră, înroșirea feței, tuse și dispnee.
pentru mai multe informații, consultați Top 5 Întrebări frecvente: Eteplirsen (Exondys 51) pentru tratamentul DMD.
medicamente suplimentare care ar putea afecta alte forme de DMD se deplasează prin conducta de dezvoltare a medicamentelor. În acest moment, cercetătorii lucrează în prezent la dezvoltarea medicamentelor care depășesc exonul pentru a viza exonii 44, 45, 50, 52, 53, și 55, precum și strategii pentru a viza mai mulți exoni.
Un alt tip de terapie în dezvoltare se numește stop codon read-through. În stop codon read-through, medicamentele vizează mutații cunoscute sub numele de codoni de oprire prematură (numiți și mutații nonsens), care spun unei celule să nu mai producă o proteină — cum ar fi distrofina — înainte ca aceasta să fie complet asamblată. Medicamentele convinge celulele să ignore sau să „citească” un codon de oprire prematură într-o genă. Între 5% și 10% dintre persoanele cu DMD au mutații premature de stop codon/prostii și, prin urmare, pot beneficia într-o zi de terapii de citire.
o companie numită PTC Therapeutics, în colaborare cu Genzyme corp.și cu finanțare de la MDA, a dezvoltat un medicament experimental stop codon read-through numit ataluren (PTC124) pentru a trata DMD sau BMD din cauza unui codon Stop prematur. Se estimează că acest medicament ar putea beneficia de 10% până la 15% dintre pacienții cu DMD/BMD care prezintă mutații nonsens (stop). În octombrie 2010, PTC a anunțat că o doză mai mică de ataluren pare să funcționeze mai bine decât o doză mai mare. Într-un studiu clinic, cei cu doză mai mică au mers în medie cu 29,7 metri (aproximativ 97 de picioare) mai mult în șase minute decât cei din grupurile cu doză mare sau placebo (deși distanța de mers pe jos a tuturor grupurilor a scăzut pe parcursul studiului PTC recrutează pacienți pentru un studiu de siguranță post-aprobare pentru a colecta date privind eficacitatea și siguranța medicamentului în practica clinică de rutină. În plus, PTC recrutează, de asemenea, pacienți pentru a evalua nivelurile de distrofină la participanții care au primit Ataluren pentru o perioadă de nouă luni sau mai mult.
creșterea musculară
un simptom proeminent al DMD este pierderea mușchilor, astfel încât cercetătorii își propun să dezvolte terapii care să promoveze regenerarea mușchilor și, la rândul lor, să crească forța musculară.
o strategie care a primit un sprijin considerabil MDA implică inhibarea acțiunilor unei proteine naturale numite miostatină care limitează creșterea musculară. În mușchii sănătoși, miostatina îndeplinește un rol important: Se împinge înapoi împotriva semnalelor de creștere pentru a menține mușchiul la o dimensiune rezonabilă. Dar în DMD, unde pierderea musculară contribuie la scăderea funcției, miostatina agravează problema. Astfel, cercetătorii speră că blocarea miostatinei poate permite mușchilor DMD să crească mai mari și mai puternici.
inhibitorii miostatinei au primit multă atenție din partea comunității de cercetare a bolilor neuromusculare de la descoperirea, cu ani în urmă, că oamenii și animalele cu deficiență genetică de miostatină par să aibă mușchi mari și o forță bună, fără efecte aparente.
eforturile inițiale de a dezvolta terapii bazate pe inhibarea miostatinei nu s-au dovedit. În 2008, o terapie numită MYO-029 (dezvoltată de Wyeth) nu a reușit să-și atingă obiectivul final în timpul unui studiu clinic al persoanelor cu o varietate de distrofii, deși nu include DMD. În plus, în 2011, un studiu DMD cu ACE-031, care a fost dezvoltat de Acceleron Pharma, a trebuit să fie întrerupt din cauza problemelor de siguranță. Deși acești inhibitori ai miostatinei nu au avut succes, s-au învățat multe din aceste eforturi.
în prezent, Pfizer dezvoltă un inhibitor de miostatină numit PF-06252616 (domagrozumab), care se află în studii clinice pentru a-și testa eficacitatea la băieții cu DMD. Bristol-Myers Squibb dezvoltă, de asemenea, un medicament inhibitor de miostatină, BMS-986089 (talditercept alfa). Această terapie potențială se află în prezent într-un studiu de fază 2/3. În plus față de aceste două medicamente potențiale DMD, Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) și Novartis (BYM338) dezvoltă, de asemenea, medicamente care inhibă miostatina, dar acestea sunt testate în studii clinice pentru efectele lor în irosirea cancerului (cașexie), sarcopenie și, respectiv, miopatie corporală de incluziune (IBM).
o altă strategie unică de blocare a acțiunii miostatinei folosește terapia genică pentru a introduce follistatina, un inhibitor natural al miostatinei. Șoarecii cu o boală asemănătoare DMD care au primit gene pentru proteina follistatină au arătat o creștere globală a masei corporale și a greutății mușchilor individuali. Mai mult, maimuțele care au primit transfer de gene follistatin au avut mușchi mai puternici și mai mari. O terapie genică pentru administrarea follistatinei persoanelor cu DMD numită rAAV1.CMV.huFollistatin344 este dezvoltat de Milo Biotechnology. Această terapie potențială a fost supusă până acum testării într-un studiu clinic în stadiu incipient.
cercetătorii explorează, de asemenea, posibilitatea de a induce creșterea musculară la pacienții cu DMD prin activarea receptorilor androgeni folosind medicamente numite modulatori selectivi ai receptorilor androgeni (SARM). Receptorii androgeni se leagă de testosteron și alți steroizi pentru a induce creșterea musculară, dar steroizii anabolizanți provoacă multe efecte secundare nedorite.SARM-urile pot oferi o modalitate de a profita de beneficiile creșterii musculare mediate de androgeni, dar cu mai puține efecte secundare. Medicamentul DT-200 este un SARM oral în curs de dezvoltare de către Akashi Therapeutics și a arătat efecte pozitive în studiile timpurii. Akashi next își propune să studieze siguranța acestui compus într-un studiu clinic cu voluntari sănătoși. Planul lor pe termen lung este de a dezvolta DT-200 pentru tratamentul DMD.
o a doua companie numită GTx Inc. de asemenea, dezvoltă SARM-uri pentru o varietate de afecțiuni musculare, inclusiv distrofie musculară și cancer. Programul DMD al companiei se află în faza de dezvoltare preclinică.
accelerarea reparației musculare
în DMD, mușchiul este mai susceptibil la leziuni, deoarece lipsește proteina distrofină. Mușchiul va lucra continuu pentru a se repara, dar în cele din urmă va rămâne în urmă. Deci, oamenii de știință speră să accelereze repararea prin transplantarea celulelor stem în mușchiul DMD.
celulele Stem sunt prezente în mod normal într-o varietate de țesuturi, inclusiv musculare, unde joacă un rol crucial în repararea și întreținerea. Celulele Stem pot fi considerate celule care se află în stadii foarte timpurii de dezvoltare, înainte de a deveni specializate (diferențiate) pentru a îndeplini roluri specifice în țesuturi. Acestea pot fi precursori ai unui anumit tip de celule (cum ar fi celulele musculare sau nervoase) sau pot păstra în continuare pluripotența — capacitatea de a se dezvolta în oricare dintre mai multe tipuri de celule diferite. La adulți și copii, celulele stem se află în țesutul muscular, unde rămân latente până când țesutul este deteriorat de leziuni sau boli. După deteriorarea țesuturilor, celulele stem se activează și apoi servesc la refacerea țesuturilor deteriorate. Pentru tratamentul DMD, oamenii de știință speră că celulele stem ar putea fi transplantate într-o zi (de la donatori sănătoși) pentru a stimula creșterea musculară.
un tip de celulă stem care deține o mulțime de promisiuni pentru transplant se numește celulă stem pluripotentă indusă (celulă iPS). Acest tip de celule este derivat din celulele adulte într-un proces care a fost inițiat de Dr. Laboratorul lui Shinya Yamanaka din Japonia. În 2012 a primit Premiul Nobel pentru această lucrare.bazându-se pe această descoperire, oamenii de știință susținuți de MDA, conduși de Dr.Radbod Darabi, au demonstrat că celulele iPS derivate din piele umană sunt capabile să se diferențieze în mușchi și pot fi transplantate cu succes la șoareci care modelează DMD. Șoarecii sunt capabili să accepte noile celule, iar celulele produc proteina distrofină.
o echipă de oameni de știință susținuți de MDA condusă de Dr. Rita Perlingeiro a inventat și continuă să perfecționeze o metodă de generare eficientă a celulelor musculare scheletice imature din celulele iPS. În plus, au arătat că, odată transplantate, celulele se integrează cu celulele musculare scheletice existente. Apoi, Echipa lucrează pentru a determina eficiența cu care celulele iPS corectate genetic pot crește regenerarea musculară la șoarecii DMD.pentru a se asigura că celulele stem cresc pentru a prelua arhitectura adecvată a unui mușchi, oamenii de știință susținuți de MDA, conduși de Dr.Deok-Ho Kim, se concentrează pe dezvoltarea materialelor care servesc drept schele. Deoarece mușchiul este un țesut foarte ordonat, cu celule orientate în direcții specifice, aceste schele pot servi unui scop critic la scară celulară pentru a promova creșterea optimă a mușchilor în modelele cele mai asemănătoare țesuturilor. În practică, schelele sunt utilizate pentru creșterea mușchilor din celulele stem în laborator, care pot fi apoi transplantate în organisme vii pentru a înlocui mușchiul deteriorat. Această lucrare își propune în cele din urmă să genereze un plasture muscular funcțional capabil să ofere forță musculară pe termen lung și capacitate regenerativă și să îmbunătățească simptomele la persoanele cu DMD.
transplantul de celule Stem rămâne o abordare foarte promițătoare pentru tratarea pierderii musculare care apare cu DMD. Celulele Stem continuă să fie un domeniu major de investigare pentru cercetătorii susținuți de MDA. În acest moment, nu există studii clinice terapeutice cu celule stem efectuate în SUA în DMD. Cu toate acestea, cinci studii (fazele 1 și 2) sunt efectuate de cercetători din afara SUA, în Orientul Mijlociu și Asia. Este recomandat să vă consultați serios medicul înainte de a lua orice decizie de a participa la orice proces în afara Statelor Unite.
în plus față de transplantul de celule stem, oamenii de știință explorează potențialul de a utiliza o abordare mai tradițională a medicamentelor pentru a activa propriile celule stem musculare ale pacientului. Aceste celule stem musculare, numite celule satelit datorită poziției lor lângă celulele musculare, există în mod natural pentru a efectua reparații musculare. Lucrările preliminare efectuate de mai multe laboratoare susținute de MDA au arătat că celulele satelit devin activate în urma inhibării enzimelor numite histone deacetilaze (Hdac). Într-un model de DMD la șoarece, inhibarea HDAC induce creșterea musculară, scade inflamația și reduce fibroza. Bazându-se pe această lucrare preclinică, cercetătorii de la o companie numită Italfarmaco dezvoltă un inhibitor HDAC numit givinostat. Italfarmaco a inițiat înrolarea pentru studii clinice de fază 2 la pacienți cu DMD.
MDA a oferit, de asemenea, finanțare pentru a sprijini dezvoltarea unei proteine cunoscute sub numele de WNT7a, care s-a demonstrat că determină o extindere a populației de celule stem satelit și facilitează regenerarea musculară, rezultând o îmbunătățire funcțională semnificativă a modelelor preclinice de distrofie musculară. Pe baza acestor constatări, o companie numită Fate Therapeutics dezvoltă o bază compusă asemănătoare medicamentelor pe WNT7a. acest program este în prezent în dezvoltare preclinică.
protejarea mușchilor de daune
mușchiul DMD este mai susceptibil la daune, deoarece lipsește distrofina, o proteină care se află la membrana celulelor musculare și este esențială pentru menținerea integrității structurale a mușchiului. Astfel, oamenii de știință susținuți de MDA au conceput o serie de terapii potențiale pe care speră să le facă mușchiul DMD mai rezistent la daune.
o strategie potențială este de a compensa lipsa distrofinei cu o proteină musculară similară, cum ar fi utropina. Utropina este o proteină structurală naturală care seamănă foarte mult cu distrofina și îndeplinește o funcție foarte similară în mușchi. O diferență cheie este că utrofina este produsă în timpul dezvoltării musculare sau a reparației musculare în stadiu incipient și apoi este oprită și înlocuită cu distrofină (cu excepția zonei din jurul punctului în care nervul întâlnește mușchiul, unde utrofina continuă să fie prezentă în țesutul adult). Oamenii de știință cred că, dacă producția de utropină ar fi reluată, ar putea fi capabilă să compenseze absența distrofinei. o a treia strategie pentru fortificarea musculaturii DMD este de a introduce o proteină structurală diferită, numită laminină 111. MDA a sprijinit cercetarea fundamentală pentru această abordare, unde introducerea lamininei 111 sa dovedit a îmbunătăți capacitatea de efort, a crește forța musculară și a reduce leziunile musculare într-un model de șoarece de DMD. Pe baza acestei lucrări, o companie numită Prothelia Inc., în parteneriat cu Alexion Pharmaceuticals, a dezvoltat o versiune proiectată a lamininei 111 numită PRT-01. Această terapie potențială este în prezent în dezvoltare preclinică pentru DMD, precum și pentru alte distrofii.o a patra strategie de creștere a forței musculare este tratamentul cu creatinină monohidrat. Acest tratament a fost asociat cu îmbunătățirea forței de prindere a mâinii dominante și menținerea masei musculare.. Cu toate acestea, tratamentul cu creatină nu a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a măsurilor funcționale sau a activităților de zi cu zi. Este necesară demonstrarea îmbunătățirii importante din punct de vedere clinic în studiile clinice mai mari înainte de a recomanda acest tratament pacienților cu DMD.
cercetătorii explorează, de asemenea, dacă integritatea musculară ar putea fi consolidată prin introducerea unei enzime numite beta-1,4-N – acetilgalactozamină galactosiltransferază (GALGT2) folosind terapia orientată spre gene. GALGT2 este implicat în adăugarea moleculelor de zahăr la o proteină numită alfa-distrofoglican, care face parte dintr-un grup de proteine situate la membrana fibrelor musculare. Acest grup este anormal în mușchiul DMD. Lucrările anterioare ale oamenilor de știință susținuți de MDA au arătat că creșterea nivelului de GALGT2 la șoareci poate ajuta la compensarea pierderii distrofinei și la protejarea mușchilor de daune. Deoarece aceste constatări au fost raportate, terapia genică GALGT2 a fost livrată eficient mușchilor gambei la maimuțele macac. Acum, cercetătorii de la Nationwide Children ‘ s Hospital au inițiat un studiu clinic timpuriu de escaladare a dozei deschise pentru terapia orientată spre gena GALGT2 (rAAVrh74.MCK.GALGT2) pentru pacienții cu DMD.
pe lângă identificarea proteinelor precum utrophin, biglican, laminin 111 și GALGT2 care pot fortifica împotriva pierderii distrofinei, oamenii de știință explorează alte metode pentru protejarea mușchilor de daune. De exemplu, oamenii de știință susținuți de MDA au identificat un compus numit Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) care acționează ca un etanșant cu membrană într-un model de șoarece de DMD. La șoareci, acest compus acționează prin umplerea lacrimilor din membrană care rezultă din deteriorare. Compania care dezvoltă Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, se află în studiile clinice de fază 2 care recrutează pacienți, evaluând siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea.
atacurile repetate de leziuni care apar în mușchiul DMD s-au dovedit a induce în cele din urmă moartea (necroza) celulelor musculare. Oamenii de știință cred că terapiile care blochează semnalele care contribuie la moartea celulelor pot fi folosite într-o zi pentru a încetini degenerarea musculară și, la rândul lor, pierderea funcției.
cercetătorii au raportat că o enzimă numită prostaglandină hematopoietică D2 sintază (HPGDS) poate contribui la necroza celulelor musculare din DMD. Pentru a preveni moartea celulelor musculare, un inhibitor al acestui HPGDS, TAS-205, este dezvoltat de Taiho Pharmaceuticals. S-a demonstrat că acest compus reduce necroza și îmbunătățește funcționarea într-un model de șoarece de DMD. TAS-205 este acum finalizat faza 2 testarea clinică în Japonia.
oamenii de știință au identificat, de asemenea, reglarea calciului în mușchi ca o strategie potențială pentru intervenția terapeutică. Această abordare se bazează pe faptul că acumularea de calciu în interiorul unei celule, despre care se crede că se întâmplă în DMD, provoacă degradarea proteinelor musculare și declanșează moartea celulelor. Există dovezi că calciul joacă de fapt un rol important în progresia bolii în mușchiul DMD, astfel încât mai multe grupuri investighează modalități de a reduce acumularea de calciu în celulele musculare DMD.
combaterea inflamației în mușchi
în timpul reparației musculare sănătoase, răspunsurile inflamatorii sunt activate și sunt cunoscute pentru a ajuta la curățarea și restaurarea mușchilor deteriorați. Cu toate acestea, în DMD, aceste răspunsuri inflamatorii sunt activate cronic și, prin urmare, devin dăunătoare procesului de reparare. Prin urmare, oamenii de știință susținuți de MDA lucrează pentru a înțelege și a interfera cu inflamația în și în jurul fibrelor musculare care pot contribui la evoluția bolii DMD.
corticosteroizii (cum ar fi prednisonul și deflazacortul) sunt frecvent utilizați în DMD pentru a ajuta la menținerea forței și funcției musculare, pentru a preveni scolioza și pentru a prelungi timpul în care persoanele cu DMD pot merge. Se crede că corticosteroizii funcționează, cel puțin parțial, prin reducerea inflamației. Cu toate acestea, corticosteroizii provoacă, de asemenea, efecte secundare nedorite, cum ar fi apetitul crescut, creșterea în greutate, pierderea masei osoase și cataracta.
FDA în februarie. 9, 2017, deflazacort aprobat (nume de marcă Emflaza) pentru a trata DMD pentru pacienții cu vârsta de 5 ani și peste. Pentru mai multe, vezi FDA aprobă Emflaza pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne. Recent, FDA a aprobat PTC Therapeutics’ Emflaza pentru tratamentul DMD la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani.
MDA a investit foarte mult în cercetătorii care lucrează la dezvoltarea de noi terapii antiinflamatorii care au efecte secundare mai puține sau mai puțin severe decât corticosteroizii utilizați în prezent. Multe dintre aceste terapii potențiale sunt evaluate în studiile clinice. Acestea includ Vamorolone și CAT-1004.
blocarea fibrozei musculare
pe măsură ce mușchii degenerează la o persoană cu DMD, fibrele musculare sunt înlocuite cu grăsime și țesut conjunctiv într-un proces numit fibroză. Fibroza este similară cu cicatrizarea, iar prezența țesutului fibrotic în mușchi împiedică funcționarea și repararea corespunzătoare. De fapt, oamenii de stiinta au observat ca amploarea fibrozei in piesele musculare DMD cu functie diminuata. Astfel, cercetătorii susținuți de MDA investighează dacă funcția musculară ar putea fi protejată de medicamente, denumite anti-fibrotice, care reduc această fibroză. În plus, oamenii de știință speră că reducerea fibrozei poate contribui, de asemenea, la creșterea eficacității altor terapii potențiale. MDA a investit aproape 4 milioane de dolari în investigarea potențialului unor astfel de terapii.
direcționarea factorului de creștere a țesutului conjunctiv (CTGF) este un mediator comun al bolii fibrotice. MDA a susținut munca fundamentală care demonstrează un beneficiu al inhibării CTGF într-un model de șoarece de DMD. Această lucrare a arătat că CTGF reduce capacitatea celulelor musculare deteriorate de a se repara și promovează fibroza musculară și că inhibarea CTGF reduce fibroza musculară și îmbunătățește funcția musculară. Pe baza acestei lucrări preclinice, o companie numită FibroGen dezvoltă acum un inhibitor CTGF, numit FG-3019. FibroGen a primit recent clearance-ul de la FDA pentru a începe faza 2 testarea clinică a FG-3019 în DMD și a primit statutul de medicament orfan de la FDA. În plus, FG-3019 a fost, de asemenea, testat în studii clinice de fază 2 pentru fibroza pulmonară idiopatică, unde s-a demonstrat că inversează fibroza la un număr semnificativ de pacienți. În prezent, Fibrogenul planifică un studiu de fază 3 pentru fibroza pulmonară idiopatică la adulți și vârstnici.
maximizarea fluxului sanguin către mușchi
persoanele cu DMD prezintă un flux sanguin inadecvat către mușchii lor în timpul exercițiilor fizice, ceea ce poate contribui la oboseală și performanță redusă. Astfel, oamenii de știință speră că medicamentele care restabilesc fluxul sanguin adecvat către mușchi pot beneficia de forța și funcția musculară.
experimentele au arătat că, atunci când distrofina lipsește din membrana fibrelor musculare, aceasta determină și o altă proteină cunoscută sub numele de sintază de oxid nitric neuronal (nNOS). Acest lucru duce la incapacitatea vaselor de sânge care furnizează mușchii să se dilate în mod adecvat în timpul exercițiilor fizice, ducând la oboseală. Când șoarecii cu deficit de nNOS au fost tratați cu un inhibitor de fosfodiesterază, care dilată vasele de sânge, răspunsul lor exagerat de oboseală la exerciții fizice a fost eliminat. Inhibitorii fosfodiesterazei sunt o clasă de medicamente care includ sildenafil (Viagra) și tadalafil (Cialis), ambele utilizate pentru tratarea disfuncției erectile și a hipertensiunii arteriale pulmonare.pe baza acestor și a altor constatări, cercetătorii au început să investigheze posibilitatea ca inhibitorii fosfodiesterazei să îmbunătățească funcția musculară la persoanele cu DMD sau BMD. În 2010, un studiu susținut de MDA care testează efectele tadalafilului asupra fluxului sanguin către mușchi a început la bărbații cu DMO. Acest studiu a demonstrat că tadalafil poate restabili reglarea normală a fluxului sanguin după o singură doză. Studii suplimentare sunt în curs de desfășurare pentru a determina dacă acest efect va duce la îmbunătățirea funcției musculare în DMO.
Un studiu ulterior efectuat în DMD a constatat că tratamentul fie cu sildenafil, fie cu tadalafil restabilește fluxul sanguin către mușchi în timpul exercițiilor fizice sau al odihnei la pacienții cu DMD. Sunt planificate studii clinice suplimentare pentru a determina dacă acest flux sanguin crescut se va traduce prin creșterea funcției musculare în DMD.de remarcat, unele cercetări s-au concentrat asupra efectelor inhibitorilor fosfodiesterazei asupra funcției cardiace în DMD și BMD. Din păcate, un studiu cu sildenafil a arătat că este puțin probabil să ajute funcția inimii la aceste grupuri de pacienți. Un al doilea studiu cu sildenafil, care a înrolat un număr mic de participanți, a fost de fapt încheiat din cauza îngrijorărilor cu privire la potențialul de impact negativ asupra funcției cardiace la adulții cu DMD și DMO. Datorită dimensiunii mici a studiului, rămân întrebări cu privire la faptul dacă sildenafilul este de fapt nesigur pentru inima BMD.
oamenii de știință explorează, de asemenea, efectul modificării fluxului sanguin în DMD și BMD musculare cu oxid nitric. Oxidul Nitric este produsul unei enzime numite sintază de oxid nitric. nNOS (care este absent în DMD și BMD musculare) și funcționează într-un mod similar cu inhibitorii fosfodiesterazei descrise mai sus.în cele din urmă, cercetătorii de la Cedars-Sinai Medical Center studiază în prezent efectele azotatului de sodiu, un donator de oxid nitric, la persoanele cu DMO în două studii clinice separate. Primul studiu este un studiu de fază 2-3 pentru a determina dacă nitratul de sodiu îmbunătățește fluxul sanguin către mușchi, așa cum s-a dovedit că inhibitorii fosfodiesterazei. Al doilea este un studiu clinic de fază 1 pentru a determina dacă există un beneficiu funcțional pentru mușchi care rezultă din tratamentul cu azotat de sodiu.
protejarea inimii cu deficit de distrofină
mușchiul cardiac DMD, ca și mușchiul scheletic, este mai susceptibil de deteriorare, deoarece lipsește distrofina, o componentă structurală importantă a membranei celulare. Ca urmare, unii pacienți pot dezvolta cardiomiopatie sau leziuni cardiace care slăbesc capacitatea inimii de a contracta și pompa sânge.pentru a aborda cardiomiopatia asociată DMD, cercetătorii urmăresc agresiv mai multe strategii pentru a susține sau îmbunătăți funcția inimii. Ei testează medicamentele deja existente pentru posibilele lor beneficii în inima afectată de DMD și efectuează cercetări pentru a găsi noi abordări pentru a trata în mod specific inima cu deficit de distrofină.deoarece mai multe medicamente pentru cardiomiopatie au fost dezvoltate de-a lungul anilor pentru a trata insuficiența cardiacă la pacienții vârstnici, medicii au deja la dispoziție câteva instrumente pentru tratarea inimii DMD. Aceste terapii se concentrează pe modalități de reducere a sarcinii asupra inimii de pompare. În acest scop, medicii pot prescrie inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ECA) și blocanți ai receptorilor angiotensinei (Bra) care fac vasele de sânge deschise larg și astfel reduc rezistența la acțiunea de pompare a inimii. De asemenea, medicii pot prescrie diuretice pentru a elimina apa suplimentară din sânge, astfel încât să existe un volum mai mic pentru ca inima să pompeze. În cele din urmă, medicii pot prescrie beta-blocante pentru a încetini ritmul cardiac, oferind inimii DMD suficient timp pentru a goli și reumple cu fiecare bătaie, astfel încât să poată pompa sângele mai eficient.
cercetătorii continuă să studieze medicamentele existente pentru a determina cel mai bun regim pentru a păstra funcția inimii în DMD. În prezent, mai multe studii clinice vizează determinarea celei mai bune combinații și doze pentru a preveni declinul funcției cardiace. Acestea includ studii privind eficacitatea relativă a antagoniștilor receptorilor de aldosteron numiți spironolactonă și eplerinonă, care sunt diuretice. Acesta este un studiu clinic de fază 3 condus de Dr.Subha Raman la Universitatea de Stat din Ohio. Lucrările anterioare efectuate de acest grup au demonstrat că tratamentul cu eplerinonă (împreună cu inhibitori ECA sau Bra) a încetinit declinul funcției cardiace la băieții cu DMD pe parcursul unui an. Studiile suplimentare care investighează regimul optim de medicamente pentru încetinirea declinului cardiac în DMD includ un studiu de fază 4 în Italia care compară efectele carvedilolului (un beta-blocant) cu Ramipril (un inhibitor ECA) și un studiu de fază 3 în Franța care examinează efectele nebivololului (un beta-blocant).
o terapie promițătoare și complet nouă în dezvoltare special pentru DMD se numește CAP-1002 și este dezvoltată de Capricor Therapeutics. CAP – 1002 este o terapie bazată pe celule stem cardiace derivate din țesutul cardiac donator. Cercetătorii își propun să transplanteze aceste celule stem terapeutice la persoanele cu DMD, cu speranța că celulele vor promova regenerarea țesutului muscular. În prezent, Capricor efectuează un studiu clinic pentru a evalua capacitatea potențială a CAP-1002 de a beneficia de funcția musculară scheletică la băieți și tineri cu DMD. În iulie 2019, Capricor Therapeutics a lansat date intermediare privind eficiența și evenimentele adverse din studiile clinice de fază 2 (HOPE-2). Capricor Therapeutics a raportat rezultate relevante clinic îmbunătățite, inclusiv membrele superioare, mâna și puterea diafragmatică. În decembrie 2018, Capricor a pus capăt voluntar dozării după ce doi pacienți din studiile HOPE au avut un eveniment advers grav sub forma unei reacții imune imediate. Drept urmare, Capricor a inițiat un regim de pretratare, inclusiv anti-histamine și steroizi, pentru a reduce șansa de reacții adverse severe. În consecință, în HOPE-2, a fost observat un singur efect secundar grav și a fost necesară observarea peste noapte.
o altă terapie nouă, numită PB1046, este în curs de dezvoltare de PhaseBio Pharmaceuticals. PB1046 este o versiune proiectată a peptidei intestinale vasoactive (VIP), o neuropeptidă care s-a dovedit a fi ionotropă (crește contracția inimii) și lusitropică (accelerează relaxarea inimii). VIP s-a dovedit, de asemenea, că previne fibroza și inflamația în mușchiul cardiac și scheletic. PhaseBio a raportat că versiunea lor proiectată de VIP, PB1046, a încetinit deteriorarea funcțională cardiacă la două modele de DMD de șoarece și a arătat date pozitive de siguranță într-un studiu clinic cu voluntari care au avut hipertensiune arterială esențială. PB1046 are un statut de medicamente orfane pentru cardiomiopatii; hipertensiune arterială pulmonară. În prezent, PB1046 se află în studii clinice de fază 2 pentru cardiomiopatii, insuficiență cardiacă și hipertensiune arterială pulmonară.