doxiciclina–Doryx
doxiciclina este în prezent cea mai frecvent utilizată tetraciclină și este considerată un medicament esențial de către Organizația Mondială a sănătății. Deși unele tetracicline au fost sintetizate chimic, acestea nu sunt în general disponibile în cantități comerciale.
abordarea industrială pentru prepararea doxiciclinei se bazează pe modificări chimice ale tetraciclinelor de fermentație—oxitetraciclină (30.2.2) sau metaciclină (30.2.5). Oxitetraciclină (30.2.2) este o materie primă majoră pentru producția de doxiciclină.
una dintre primele abordări este hidrogenarea oxitetraciclinei (30.2.2) pe un catalizator Rh / C 5% pentru a produce doxiciclina dorită (30.2.8) (schema 30.1.).
o altă abordare a venit cu observația că interacțiunea oxitetraciclinei cu n-clorosuccinimida într-un solvent cum ar fi 1,2-dimetoxietanul are ca rezultat formarea 11-clorotetraciclinei-6,12-hemiketal (30.2.9), care la deshidratarea cu fluorură de hidrogen lichid a produs 6-metilen-11-tetraciclină cloro (30.2.11). Este ușor dehalogenat în condiții ușoare, utilizând hidrosulfit de sodiu la metaciclină (30.2.5) .
o altă modalitate de preparare a metaciclinei constă în adăugarea complexului piridină-SO3 la oxitetraciclină (30.2.2), care produce esterul acidului 5-oxitetraciclină 6,12-hemiketal-12-sulfuric (30.2.10), care la prelucrarea cu HF lichid a produs metaciclina dorită (30.2.5) . HF ar putea fi înlocuit cu alți acizi deshidratanți. Metaciclina obținută reacționează cu mercaptanii, în special cu benzen tiol pentru a produce aduct (30.2.12), care la reducerea catalizatorului Raney-Ni a dat doxiciclină dorită (30.2.8) (a se vedea schema 30.1.).
schema 30.1. Sinteza doxiciclinei.
pentru prepararea doxiciclinei și a altor 6-deoxitetracicline, hidrogenarea catalitică directă a intermediarilor 6-metilen corespunzători (30.2.9) și (30.2.10) a fost descrisă, unde s-a demonstrat că reducerea derivaților 6-metilen-11A-clor ai tetraciclinelor cu catalizatori Rh a dat randamente ridicate și nu a atacat grupul 7-halo, în timp ce Pd a dehalogenat poziția 7 (vezi Schema 30.1.).
eforturile ulterioare au fost îndreptate spre dezvoltarea sintezelor pentru producerea 6-deoxitetraciclinelor în randamente mai mari și cu o stereoselectivitate mai mare de formare a epimerilor dorite în formă de inqq. De asemenea, a fost dezvăluită utilizarea altor compoziții de sare din metale nobile sau din metale nobile ca catalizatori eterogeni de hidrogenare în producția de doxiciclină . S-a discutat despre utilizarea clorurii de rodiu/trifenilfosfinei (catalizatorul Wilkinson) și a complexelor similare ca catalizatori omogeni, stereospecifici de hidrogenare în producerea doxiciclinei și a altor indoxi-6-5-oxitetracicline .
tetraciclinele, care sunt construite din patru inele liniare fuzionate cu șase membri, cu o densitate mare de grupuri funcționale polare și complexitate stereochimică, au fost o mare provocare pentru chimiștii organici, care au îndreptat mult accent de cercetare spre sinteza totală a tetraciclinelor.
sarcina devine extrem de greu de realizat, ținând cont de sensibilitatea chimică a acestor molecule, de labilitatea lor în medii acide și bazice.
prima sinteză totală în 22 de etape a 6-des-metil-6-deoxitetraciclinei racemice cu un randament total de 0.003% a fost raportat în 1962 de legendarul Woodward și colegi . Prima sinteză enantioselectivă a (-)-tetraciclinei în 34 de etape a fost raportată de Tatsuda și colegii săi cu un randament total de 0,002%. Alte abordări ale sintezei tetraciclinei au fost demonstrate de Shemyakin, Muxfeldt (22 trepte , randament 0,06%), Stork și Myers . Chimia timpurie a tetraciclinelor a fost revizuită .
sinteza Myers a doxiciclinei (30.2.8) a început prin hidroxilarea microbiană cu celule întregi a acidului benzoic (30.2.13) utilizând o tulpină mutantă de A. Eutrophus B9, care a produs diolul (30.2.14) cu un exces enantiomeric mai mare de 95% și un randament de 79%. Epoxidarea produsului obținut cu acid m-cloroperbenzoic a furnizat epoxidul (30.2.15), a cărui esterificare cu trimetilsilildiazometan, urmată de bis-sililare și izomerizarea epoxidică concomitentă în prezența trifluorometansulfonatului de terț-butildimetilsilil, a permis esterul epoxidic (30.2.16).
reactivul de organolitiu obținut din 3-benziloxi-5-dimetilaminometilisoxazol (30.2.17) și n-butilitiu, a reacționat cu esterul epoxidic obținut (30.2.16), formând cetona (30.2.18).
una dintre etapele-cheie ale acestei sinteze-este ciclizarea realizată prin încălzirea cetonei (30.2.18) cu triflat de litiu la 60 CTC, urmată de îndepărtarea selectivă a grupării silil eter alilic cu acid trifluoroacetic, care a produs compusul (30.2.19). Se crede că aceste transformări implică deschiderea inițială SN-prime a epoxidului alilic de către gruparea N,N-dimetil amino, cu formarea corespunzătoare a ilidelor urmată de rearanjarea-sigmatropică, proces care amintește de rearanjarea Somelet-Hauser.
următoarea etapă a inclus înlocuirea grupării hidroxil alilice secundare a (30.2.19) cu o grupare tiofenil cu retenție stereochimică netă. În acest scop, trifenilfosfina și tetrabromura de carbon au fost adăugate la o soluție de alcool alilic în acetonitril. Bromura alilică rezultată a reacționat cu benzenetiolul în prezența trietilaminei pentru a produce eterul tiol alilic dorit (30.2.20). Sulfoxidarea diastereoselectivă cu un oxidant chiral ( – ) – oxaziridină (30.2.21) a dat sulfoxid alilic (30.2.22), care a suferit o rearanjare 2,3-sigmatropică Mislow-Evans utilizând reactivul standard-trimetilfosfit în metanol. Această reacție a produs un nou alcool alilic (30.2.23).
după protecția grupării hidroxil în alcoolul obținut (30.2.23) cu cloroformat de benzil, gruparea terț-butildimetilsilil din sintetizat (30.2.24) a fost îndepărtată folosind fluorură de tetrabutilamoniu în acid acetic pentru a produce diol (30.2.25). Produsul a fost oxidat cu acid 2-iodoxibenzoic în dimetilsulfoxid pentru a produce (30.2.26). Gruparea hidroxil rămasă a fost din nou protejată cu trifluorometansulfonat de terț-butildimetilsilil,iar compusul obținut (30.2.27) a fost cuplat cu 2-etil-6-hidroxibenzoat de litiu protejat de Boc (30.2.28) în prezența n,n, n’n’ -tetrametiletilendiamină.
produsul de cuplare tetraciclică al Ciclizării Michael-Claisen (30.2.29) a fost izolat cromatografic ca un singur diastereomer. După deprotecția grupărilor hidroxil cu soluție de HF-acetonitril, compusul (30.2.30) a suferit o deprotecție reductivă finală ulterioară folosind hidrogen pe catalizator de paladiu, care a produs doxiciclina dorită (30.2.8) (schema 30.2.).
schema 30.2. Sinteza Myers a doxiciclinei.
aceste secvențe sintetice permit prepararea a 5 până la 20 mg cantități de analogi de tetraciclină diferiți.deși multe antibiotice tetraciclinice au fost sintetizate chimic, ele nu sunt în general disponibile în cantități comerciale.
doxiciclina este în prezent cea mai frecvent utilizată tetraciclină și este considerată un medicament esențial de către Organizația Mondială a sănătății și a fost utilizată în medicină de mai bine de 40 de ani. Are o varietate de aplicații la infecțiile comune ale tractului respirator și genito-urinar, dar și printre infecțiile atipice, cum ar fi malaria, infecțiile rickettsiale, leptospiroza, bruceloza și unii dintre agenții bioteroristi, inclusiv activitatea citostatică și citotoxică a antraxului, așa cum se arată împotriva liniilor celulare de diferite origini tumorale. Este un medicament bine tolerat, care este bacteriostatic și care se administrează în general la o doză de 100 mg pe zi sau de două ori pe zi. Este bine absorbit și are, în general, o bună penetrare a țesuturilor. Timpul de înjumătățire plasmatică este de 18 până la 22 de ore, în funcție de doză. Efectele secundare majore sunt gastro-intestinale și dermatologice și sunt, în general, contraindicate în timpul sarcinii sau copilăriei .