introducere
înainte de un studiu de intervenție definitiv, poate fi efectuat un studiu pilot. Studiile Pilot sunt adesea versiuni mici ale studiului principal, întreprinse pentru a testa metodele și procedurile de încercare.1,2 scopul general al studiilor pilot este de a demonstra că poate fi întreprins un proces viitor. Pentru a aborda acest obiectiv, există o serie de obiective pentru un studiu pilot, inclusiv evaluarea ratelor de recrutare și de retenție, obținerea estimărilor parametrilor necesari pentru calcularea dimensiunii eșantionului și furnizarea de dovezi preliminare ale potențialului de eficacitate.3-6
ilustrăm modul de utilizare a studiilor pilot pentru a informa proiectarea viitoarelor studii randomizate controlate (RCT), astfel încât probabilitatea de a răspunde la întrebarea de cercetare să fie ridicată. Vă arătăm cum studiile pilot pot aborda fiecare dintre obiectivele enumerate anterior, cum să proiectați în mod optim un studiu pilot și cum să efectuați analiza sensibilității dimensiunii eșantionului. Exemplul nostru folosește un rezultat continuu, dar cea mai mare parte a conținutului poate fi aplicată studiilor pilot în general.
considerații pentru proiectarea procesului
la proiectarea unui studiu definitiv, trebuie să se ia în considerare
- dimensiunea efectului țintă, cum ar fi diferența de mijloace pentru rezultate continue;
- varianța cu privire la estimările pentru rezultatele Continue, care este utilizată pentru a oferi o serie de răspunsuri pentru persoanele din studiu;
- fezabilitate, inclusiv ratele de sesizare, recrutare și retenție.
rezultatele testelor Pilot pot informa fiecare dintre aceste elemente. Factori precum eroarea de tip I și puterea sunt stabiliți independent de pilot și sunt discutate în detaliu în altă parte.7 ne concentrăm pe studii pilot externe, în care studiul se desfășoară înainte de studiul principal, iar rezultatele nu sunt combinate.8
fezabilitate
prima considerație este fezabilitatea: vor putea cercetătorii să recruteze numărul necesar de participanți în intervalul de timp al studiului și să-i păstreze în studiul principal? În timp ce revizuirea înregistrărilor clinice poate fi utilizată pentru a oferi o indicație a potențialului grup de participanți, studiile pilot oferă estimări ale numărului de participanți care se înscriu efectiv și consimt la randomizare, iar aceste estimări ar trebui incluse în manuscrisele care raportează rezultatele studiului pilot.9 multe încercări se luptă pentru a-și atinge obiectivul de dimensiune a eșantionului, ceea ce poate duce la extensii de încercare sau la eșecul recrutării la dimensiunea eșantionului prespecificată.10 eșecul de a recruta este o problemă majoră în studiile finanțate public din Marea Britanie, unde 45% nu reușesc să atingă dimensiunea eșantionului țintă.10 împreună cu revizuirea studiilor anterioare la aceleași centre în populații similare, studiile pilot pot oferi, de asemenea, estimări ale ratelor de retenție și ale ratelor de aderență.11 datele lipsă și abandonul școlar sunt probleme în majoritatea Crc12 și trebuie luate în considerare la fiecare etapă a procesului de cercetare,13 inclusiv proiectarea, raportarea,9 și trecerea la un proces definitiv mai amplu.11,14
dimensiunea efectului țintă și eficacitatea potențială
Hislop et al15 a efectuat o revizuire sistematică pentru a identifica șapte abordări pentru determinarea dimensiunii efectului țintă pentru un RCT și le-a clasificat ca fiind importante din punct de vedere clinic și / sau realiste. Un tip specific de diferență importantă din punct de vedere clinic este cea mai mică valoare care ar face diferența pentru pacienți sau care ar putea schimba îngrijirea, o cantitate denumită diferența minimă importantă (MID) sau, uneori, diferența minimă clinică importantă. Mid poate fi dificil de determinat, mai ales că se poate schimba odată cu populația de pacienți. Cu toate acestea, cercetătorii din diverse domenii au investigat estimarea MID și oferă îndrumări privind estimarea.16,17 în absența unui mid cunoscut pentru rezultate continue, în special rezultatele raportate de pacient, a fost recomandată o dimensiune standardizată a efectului15 între 0,3 și 0,5.17,18 opinia experților este, de asemenea, utilizată pentru a specifica diferențe importante.15 deși unii cercetători folosesc dimensiunea efectului pilot pentru a alimenta studiul definitiv, aceasta este o practică care ar trebui evitată în general, deoarece estimarea este slabă din cauza dimensiunii reduse a eșantionului și este probabil să inducă în eroare.19
dimensiunea efectului țintă trebuie să fie, de asemenea, realistă, iar dimensiunea estimată a efectului și intervalul de încredere (IÎ) de la pilot pot oferi aici unele dovezi, adică dacă există vreun indiciu că intervenția este eficientă și ar putea fi obținute diferențe importante în studiul principal.5 dimensiunea mică a eșantionului unui pilot face ca estimarea să fie incertă, deci trebuie să aveți grijă.19,20 o abordare pentru gestionarea acestei incertitudini este utilizarea altor niveluri de semnificație decât cele” tradiționale ” de 5% pentru a furniza dovezi preliminare ale eficacității, cu CIs corespunzătoare, cum ar fi 85 și 75%, în plus față de 95% CIs.21 o cifră care arată aceste CIs, MID și valoarea nulă poate fi o modalitate utilă de afișare a rezultatelor pilot, facilitând o evaluare atât a semnificației statistice, cât și a potențialului de semnificație clinică.31 în timp ce unii autori argumentează împotriva efectuării testelor de ipoteză și a evaluării eficacității de la piloți, chiar și a eficacității potențiale, majoritatea studiilor pilot efectuează teste de ipoteză.6 subliniem cu tărie că dovezile preliminare privind eficacitatea dintr-un studiu pilot nu ar trebui supraevaluate, iar cercetătorii ar trebui să evite tentația de a renunța la studiul principal.20,22
estimarea deviației standard (Ds)
DS a populației este un alt element cheie al estimării dimensiunii eșantionului pentru rezultate continue, iar estimarea sa este unul dintre obiectivele pentru efectuarea unui studiu pilot. Cu toate acestea, similar cu dimensiunea efectului, SD poate fi estimat imprecis datorită dimensiunii mici a eșantionului pilotului. Utilizarea SD a unui studiu pilot pentru a proiecta o dimensiune viitoare a eșantionului s-a dovedit a duce adesea la un studiu slab.23,24 astfel, ar trebui efectuate analize de sensibilitate.
analiza sensibilității pentru dimensiunea eșantionului
analizele de sensibilitate sunt importante pentru a evalua robustețea rezultatelor studiului la ipotezele făcute în analiza primară.25 analizele de sensibilitate ar trebui, de asemenea, efectuate în etapa de proiectare26 și pot lua forma contabilizării incertitudinii în estimare prin calcularea dimensiunilor eșantioanelor pe baza unei serii de FDS plauzibile și a ratelor de retenție/abandon școlar. Browne23 a sugerat utilizarea limitei superioare a studiului pilot de 80% CI pentru SD pentru a calcula dimensiunea eșantionului în studiul ulterior. Se poate lua în considerare și SDs din literatură.
dimensiunea eșantionului de studiu Pilot
pentru a avea cea mai bună șansă de a răspunde la întrebarea de cercetare, cercetătorii ar trebui să ia în considerare cu atenție dimensiunea nu numai a studiului definitiv, ci și a pilotului. Deși calculele tradiționale de putere sunt inadecvate pentru studiile pilot (deoarece scopul principal al unui studiu pilot nu este de a testa superioritatea unui tratament față de celălalt), o justificare a dimensiunii eșantionului este importantă. Deși există mai multe reguli generale pentru dimensiunea unui studiu pilot, variind de la 12 la 35 de persoane pe braț,5,27 niciuna dintre aceste linii directoare nu reprezintă dimensiunea probabilă a viitorului studiu.Whitehead et al27 a arătat cum, dacă știți dimensiunea efectului țintă al studiului principal, puteți estima dimensiunea optimă a eșantionului studiului pilot, minimizând numărul de pacienți recrutați în cele două studii. Din această lucrare, au propus reguli în trepte pentru studiile pilot bazate pe dimensiunea efectului țintă și dimensiunea viitorului studiu. Aceste reguli sunt rezumate în tabelul 1. De exemplu, dacă studiul viitor va fi proiectat în jurul unui efect mic, atunci numărul de pacienți pe braț pentru studiul pilot ar trebui să fie de 25 pentru o putere de 90%. Utilizarea acestor reguli crește probabilitatea unei puteri adecvate pentru procesul viitor. Cocks și Torgerson5 recomandă, de asemenea, să se bazeze dimensiunea studiului pilot pe dimensiunea studiului viitor, dacă SD este cunoscut.
  |
Tabelul 1 pasit reguli de degetul mare pentru dimensiunea eșantionului de studiu pilot pe braț, în funcție de dimensiunea efectului țintă (diferența standardizată) și puterea studiului principal note: |
. Este afișată și dimensiunea probabilă corespunzătoare a studiului principal. int este brațul de intervenție, iar ctl este brațul de control.exemplu
Să presupunem că o echipă de cercetare planifică un pilot în anticiparea proiectării unui studiu definitiv. Studiul principal va fi un TCR cu două brațe care va compara un nou regim de îngrijire de susținere pentru pacienții cu cancer cu îngrijirea obișnuită, cu evaluări la momentul inițial, 6 săptămâni și 3 luni. Rezultatul lor principal este calitatea vieții la 3 luni, măsurată prin evaluarea funcțională a terapiei cancerului-general (FACT-G), un chestionar de 27 de articole care acoperă aspecte ale bunăstării fizice, sociale, familiale, emoționale și funcționale.28
dimensiunea eșantionului de studiu Pilot
pentru a utiliza regulile pas cu pas pentru dimensiunea eșantionului pilot, cercetătorii trebuie să ia în considerare dimensiunea efectului țintă și SD pentru studiul principal pentru a calcula diferența standardizată (dimensiunea efectului). Ei constată că media facts-g estimată este cuprinsă între trei și șase puncte29, iar o estimare SD din literatură30 este de 14 în populații similare. Folosind o estimare medie de patru puncte și UN SD de 14, dimensiunea standardizată a efectului este 4/14=0,29. Pentru un studiu principal alimentat cu 90%, aceștia ar trebui să utilizeze o dimensiune a eșantionului de 25 pe braț pentru pilot (Tabelul 1).
rezultatele studiului Pilot
Să presupunem că acum cercetătorii întreprind studiul pilot pe 50 de participanți cu recrutare pe parcursul a 2 luni. Dintre cei 100 de potențiali participanți, 70 de participanți au fost îndrumați de oncologul lor, 60 de participanți au îndeplinit criteriile de eligibilitate și 50 de participanți au fost de acord să participe. Aceasta indică o rată de recrutare de 50% dintre pacienții eligibili, la 25 de recrutări pe lună. Dintre cei 50 de participanți, 40 de participanți au finalizat toate cele trei evaluări; retenția este de 80%. Aceste rate vor ajuta la estimarea duratei principale a studiului.
diferența de calitate a vieții între brațe la 3 luni este estimată la 3,1 puncte, cu IÎ 95% -1,8 până la 8,0 și SD =11,2. Figura 1 prezintă mai multe CIs care demonstrează că intervenția este promițătoare, deoarece fiecare CI conține mijlocul 4. Astfel, obiectivul studiului pilot de a furniza dovezi preliminare ale eficacității a fost îndeplinit.
 |
Figura 1 Diferența medie de fapt-scorurile G între intervenția din studiul pilot și controlați brațele cu intervale de încredere. abrevieri: fapt-G, evaluarea funcțională a terapiei cancerului-genuri; mid, diferență minimă importantă. |
calculele dimensiunii eșantionului și analizele de sensibilitate
Tabelul 2 prezintă dimensiunile eșantionului pe baza SD-ului studiului pilot, a limitei sale superioare de 80% CI (luată ca rădăcină pătrată a CI pentru varianță) și a estimării inițiale din literatură. Dimensiunile eșantioanelor sunt, de asemenea, date pentru rata de abandon observată (20%) și pentru >5 și <5%. Pentru o putere de 90%, dimensiunea eșantionului variază de la 392 la 692. Pentru o putere de 80%, dimensiunile eșantionului variază de la 296 la 518. Rețineți că analiza sensibilității este cuantificată în funcție de efectul ipotezelor asupra dimensiunii eșantionului. O abordare alternativă este de a stabili dimensiunea eșantionului (la 392 Spune) și de a observa modul în care puterea variază pe baza ipotezelor.
 |
Tabelul 2 o serie de dimensiuni ale eșantionului care variază abandonul școlar, rata de recrutare, și SD estimat presupunând o dimensiune efect de patru puncte note: abazed pe 1,5 ani de recrutare. BPE baza ratei de recrutare a studiului pilot de 25 de participanți pe lună. abreviere: SD, deviație standard. |
fezabilitatea studiului principal
considerăm acum fezabilitatea. Mai exact, este posibil ca cercetătorii să poată recruta numărul necesar de participanți în intervalul de timp al studiului? Pe baza finanțării și a timpului de urmărire de 3 luni, recrutarea poate dura 1,5 ani. Dacă rata de recrutare pilot de 25 de participanți pe lună este o estimare bună, atunci studiul va putea recruta și înscrie 450 de participanți. Aceasta scade sub câteva dintre estimările din tabelul 2. Ar putea fi necesară o analiză suplimentară a modului de extindere a grupului de participanți.
concluzie
am ilustrat modul în care studiile pilot pot ajuta la proiectarea studiilor viitoare cu rezultate continue prin furnizarea de estimări ale SD populației, dovezi ale potențialului de eficacitate a intervenției și cuantificarea fezabilității sub formă de rate de recrutare și retenție. Am introdus linii directoare privind dimensiunea eșantionului de studiu pilot și am demonstrat analiza sensibilității dimensiunii eșantionului. Exemplul a demonstrat modul în care estimările principale ale dimensiunii eșantionului de studiu pot varia dramatic prin modificarea plauzibilă a ipotezelor.
decizia de a trece de la un studiu pilot la un studiu principal se face în general folosind estimări de fezabilitate, precum și aspecte precum neaderența protocolului. Pentru mai multe informații despre progresie, consultați Avery și colab., 11 și pentru informații despre contextul piloților interni, consultați Hampson și colab.14 indiferent dacă cercetătorii decid sau nu să treacă la un studiu definitiv, rezultatele studiilor pilot ar trebui publicate. O extensie CONSORT pentru raportarea rezultatelor studiilor pilot și de fezabilitate oferă orientări detaliate.9
mulțumiri
această cercetare nu a primit nicio subvenție specifică de la nicio agenție de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit. Adresa actuală a ALW este unitatea de studii clinice Southampton, Universitatea din Southampton, Southampton, Marea Britanie.
dezvăluirea
profesorul MLB este susținut de Universitatea din Arizona Cancer Center, prin nci grant P30CA023074. Profesorul SAJ este finanțat de Universitatea din Sheffield. Dr. ALW a fost finanțat de o universitate din Sheffield studentship. Autorii nu raportează alte conflicte de interese în această lucrare.
|
Thabane L, Ma J, Chu R, și colab. Un tutorial despre studiile pilot: ce, de ce și cum. BMC Med Res Methodol. 2010;10:1. |
||
|
Craig P, Dieppe P, Macintyre S, și colab. Dezvoltarea și evaluarea intervențiilor complexe: noua orientare a Consiliului de Cercetare Medicală. BMJ. 2008; 337:a1655. |
||
|
Lancaster G, Campbell M, Eldridge S, și colab. Studii în îngrijirea primară: probleme statistice în proiectarea, desfășurarea și evaluarea intervențiilor complexe. Metode Stat Med Res. 2010; 19 (4): 349-377. |
||
|
Cocks K, Torgerson DJ. Calcule dimensiunea eșantionului pentru studiile pilot randomizate: o abordare interval de încredere. J Clin Epidemiol. 2013;66(2):197–201. |
||
|
Shanyinde M, Pickering RM, Weatherall M. întrebări adresate și răspuns în studiile pilot și de fezabilitate randomizate controlate. BMC Med Res Methodol. 2011;11(1):117. |
||
|
Julious SA. Dimensiunile eșantioanelor pentru studiile clinice cu date normale. Stat Med. 2004;23(12):1921–1986. |
||
|
Wittes J, Brittain E. rolul studiilor pilot interne în creșterea eficienței studiilor clinice. Stat Med. 1990;9(1–2):65–72. |
||
|
Eldridge SM, Chan CL, Campbell MJ, și colab. CONSORT 2010 declarație: extinderea la pilot randomizat și studii de fezabilitate. BMJ. 2016; 355:i5239. |
||
|
Avery KNL, Williamson PR, Gamble C, și colab. Informarea studiilor randomizate controlate eficiente: explorarea provocărilor în elaborarea criteriilor de progresie pentru studiile pilot interne. BMJ deschis. 2017; 7(2):e013537. |
||
|
Bell ML, Fiero M, Horton NJ, Hsu CH. Manipularea datelor lipsă în RCT – uri; o revizuire a revistelor medicale de top. BMC Med Res Methodol. 2014;14(1):118. |
||
|
Bell ML, Fairclough dl. Probleme practice și statistice în datele lipsă pentru rezultatele longitudinale raportate de pacient. Metode Stat Med Res. 2014; 23 (5): 440-459. |
||
|
Hampson LV, Williamson PR, Wilby MJ, Jaki T. un cadru pentru definirea prospectivă a regulilor de progresie a studiilor pilot interne de monitorizare a recrutării. Metode Stat Med Res. Epub 2017 Ianuarie 01. |
||
|
Hislop J, Adewuyi TE, Vale LD, și colab. Metode pentru specificarea diferenței țintă într-un studiu randomizat controlat: revizuirea sistematică a diferențierii în studii (DELTA). PLoS Med. 2014; 11 (5):e1001645. |
||
|
Regele M. un punct de diferență minimă importantă (MID): o critică a terminologiei și a metodelor. Rezultatele Expert Rev Pharmacoecon Res. 2011; 11(2):171–184. |
||
|
Kraemer HC, Mintz J, Noda A, Tinklenberg J, Yesavage JA. Atenție în ceea ce privește utilizarea studiilor pilot pentru a ghida calculele de putere pentru propunerile de studiu. Arch Gen Psihiatrie. 2006;63(5):484–489. |
||
|
Loscalzo J. studii Pilot în cercetarea clinică: ce valoare au? Circulație. 2009;119(13):1694–1696. |
||
|
Browne Rh. Privind utilizarea unui eșantion pilot pentru determinarea dimensiunii eșantionului. Stat Med. 1995;14(17):1933–1940. |
||
|
Vickers AJ. Underpowering în studiile randomizate de raportare un calcul dimensiunea eșantionului. J Clin Epidemiol. 2003;56(8):717–720. |
||
|
Thabane L, Mbuagbaw L, Zhang S, și colab. Un tutorial despre analizele de sensibilitate în studiile clinice: ce, de ce, când și cum. BMC Med Res Methodol. 2013;13(1):92. |
||
|
Lewis JA. Principii statistice pentru studiile clinice (ICH E9): o notă introductivă privind un ghid internațional. Stat Med. 1999; 18(15):1903–1942. |
||
|
Cella DF, Tulsky DS, Gray G, și colab. Evaluarea funcțională a scalei terapiei cancerului: dezvoltarea și validarea măsurii generale. J Clin Oncol. 1993;11(3):570–579. |
||
|
Webster K, Cella D, Yost K. evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a terapiei bolilor cronice (FACIT): proprietăți, aplicații și interpretare. Sănătate Rezultate De Viață Qual. 2003;1:79. |
||
|
Bell, ML, Fiero MH, Dhillon HM, Bray VJ și Vardy Jl. Controverse statistice în cercetarea cancerului: utilizarea graficelor standardizate de dimensiune a efectului pentru a spori interpretabilitatea studiilor clinice legate de cancer cu rezultate raportate de pacienți. Ann Oncol. 2017;28(8):1730–1733. |