În 1849, Tubman s-a îmbolnăvit grav de complicații din cauza rănirii capului, iar proprietarul ei a decis să o vândă, dar nu a putut găsi un cumpărător. După moartea subită a proprietarului ei, familia a început să vândă toți sclavii. Nedorind să-și despartă familia, Tubman era hotărât să scape. O primă încercare, în care Tubman a fost însoțită de frații ei, a fost anulată când au avut îndoieli. Tubman a decis să încerce din nou pe cont propriu și a scăpat prin calea ferată subterană în Pennsylvania.
Tubman s-a stabilit în Philadelphia și a reușit să se întrețină făcând slujbe ciudate. Dar în 1850, s-a aflat că nepoata ei și cei doi copii ai ei urmau să fie vânduți. Tubman era hotărât să ajute și s-a întors în Maryland. Cu ajutorul cumnatului ei, Tubman a reușit să-și aducă nepoata și cei doi copii înapoi în siguranță în Philadelphia. Aceasta a fost prima dintre numeroasele călătorii pe care Tubman le-ar face pentru a-i conduce pe membrii familiei și pe alții spre libertate. Într-o expediție, Tubman și-a contactat soțul în speranța că o va urma în Pennsylvania, dar s-a recăsătorit și a preferat să rămână în Maryland.de-a lungul a 11 ani, Tubman a salvat peste 70 de sclavi din Maryland și a ajutat alți 50 sau 60 să se îndrepte spre Canada. În acest timp, reputația ei în comunitatea aboliționistă a crescut și a făcut cunoștință cu Frederick Douglass și John Brown. De asemenea, și-a mutat baza de operațiuni la Auburn, New York, mai aproape de granița canadiană. Tubman și-a desfășurat ultima misiune de salvare în noiembrie 1861, în timp ce războiul Civil a învăluit națiunea.
Tubman și-a oferit serviciile Armatei Uniunii, iar la începutul anului 1862, a plecat în Carolina de Sud pentru a oferi îngrijiri medicale extrem de necesare soldaților negri și sclavilor nou eliberați. Lucrând cu generalul David Hunter, Tubman a început, de asemenea, să spioneze și să cerceteze misiuni în spatele liniilor Confederate. În iunie 1863, l-a însoțit pe colonelul James Montgomery într-un asalt asupra mai multor plantații de-a lungul râului Combahee, salvând peste 700 de sclavi. Fapta ei a fost sărbătorită în presă și a devenit și mai faimoasă.
odată cu sfârșitul războiului, Tubman s-a întors la Auburn, NY și s-a căsătorit cu un veteran al Războiului Civil. Deși serviciul ei în Armata Uniunii a fost mult mediatizat, a avut mari dificultăți în obținerea unei pensii de la guvern, dar a primit în cele din urmă o pensie de asistentă medicală în anii 1880. Ea nu a rămas inactivă în ultimii ani, preluând cauza votului femeilor cu aceeași hotărâre pe care a arătat-o pentru abolire.
Tubman a înființat Casa Harriet Tubman pentru bătrâni pe o proprietate adiacentă ei. După ce a suferit o intervenție chirurgicală pe creier pentru a încerca să atenueze simptomele de la rănirea capului care a afectat-o încă din copilărie și fiind în esență lipsită de bani, Tubman a fost forțată să se mute singură în casă în 1911. A murit acolo la 10 martie 1913, înconjurată de familie și prieteni. A fost înmormântată cu onoruri militare la Cimitirul Fort Hill din Auburn.