Intrare OMIM – # 147791-sindromul JACOBSEN; JBS

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece sindromul Jacobsen (JBS) este un sindrom de ștergere a genelor contigue care implică cromozomul terminal 11Q.

sindromul Jacobsen (JBS) este un sindrom de deleție genetică contiguă, cu caracteristici clinice majore de întârziere a creșterii, retard psihomotor, trigonocefalie, strabism intermitent divergent, epicant, telecant, punte nazală largă, nas scurt cu nări antevertite, buza superioară în formă de crap, retrognatie, urechi dismorfice cu set redus, camptodactilie bilaterală, hammertoes și trombocitopenie izoimună (fryns și colab., 1986, Epstein, 1986).

sindromul Jacobsen este o tulburare caracteristică Clinic datorită ștergerii benzii terminale 11q23. Se știe că această bandă adăpostește un sit fragil ereditar sensibil la folat (Sutherland și Hecht, 1985). Tulburarea a fost observată pentru prima dată de Jacobsen și colab. (1973).

la un mascul 45,x cu translocație (Y;11) (q11.2;q24), Van Hemel și colab. (1992) au găsit trăsături caracteristice sindromului Jacobsen: trigonocefalie, ptoză, nas scurt ‘adânc’, gură în formă de crap, degete scurte implantate înalt, piept îngust, diastază recti și anus situat anterior. În plus față de caracteristicile dismorfice, băiatul a avut hipoglicemie și pancitopenie. Aalfs și colab. (1999) a descris un pacient cu sindrom Jacobsen cu o translocație de novo care implică(6;11) (p21;q25).

într-o revizuire a 48 de cazuri publicate de ștergeri și translocații 11q, Lewanda și colab. (1995) a constatat că 80% au fost asociate cu forma anormală a capului. Ei au descris 2 pacienți referiți la forma anormală a capului asociată cu monozomia parțială a 11q.

Pivnick și colab. (1996) a raportat o fetiță de 2 ani cu sindrom Jacobsen la care analiza cromozomilor a arătat un cariotip de novo 46,XX,del(11) (q23q25). În plus față de manifestările tipice, această fată a avut colobomate ale irisului, coroidului și retinei, defectului pernei endocardice, deficienței hormonului de creștere și hipotiroidismului central. Defectele endocrinologice nu au fost descrise anterior la pacienții cu acest sindrom.

folosind microscopia electronică pentru a examina trombocitele unui sugar cu o ștergere 11q23.3-qter și caracteristicile clinice ale sindromului Jacobsen, Krishnamurti și colab. (2001) au identificat alfa-granule gigantice identice cu cele descrise în sindromul Paris-Trousseau (188025). Ei au sugerat că TCPT poate fi o variantă a sindromului Jacobsen și că trombocitopenia în toate cazurile de ștergere 11q23.3 se datorează dismegacariopoiezei, cu formarea de alfa-granule gigantice în timpul șederii prelungite în măduva osoasă.

Laleye și colab. (2002) a descris un copil cu o ștergere a 11q24-qter care a avut hipotonie severă, dolichocefalie, hipertelorism, filtru lung și urechi slab formate și joase. De asemenea, a avut o trombocitopenie foarte ușoară și trombocite uriașe, cu un volum mediu de trombocite de 12,8 fL (normal, 7-9, 5 fL). Au fost testate mai multe glicoproteine plachetare și s-a constatat că sunt exprimate în mod normal.

Favier și colab. (2003) au raportat 10 copii independenți cu ștergeri de 11q23 și trombocitopenie Paris-Trousseau, dintre care 9 s-au dovedit a fi heterozigoți pentru o ștergere a genei FLI1 (193067). Favier și colab. (2003) au remarcat asemănări clinice, hematologice și citogenetice între această cohortă de pacienți și pacienții cu sindrom Jacobsen și au declarat că descoperirile lor au demonstrat o suprapunere clară între cele 2 sindroame.

Haghi și colab. (2004) a studiat 9 copii cu sindrom Jacobsen, dintre care 8 aveau statură scurtă. Niveluri scăzute de factor de creștere asemănător insulinei-1 (IGF1; 147440) au fost găsite la 4 din cei 8 copii cu statură mică, 3 fiind mici pentru vârstă și 1 scăzut pentru stadiul Tanner. Criptorhidismul a fost prezent la 4 din 6 bărbați, sugerând hipogonadism.

Zahn și colab. (2005) a raportat un băiat de 4 ani și vărul mamei sale care au avut dezechilibre cromozomiale identice care implică o monozomie parțială de 9,3 până la 9,5 Mb a cromozomului 11q24.2-qter și o trisomie parțială de 4,9 până la 5,4 Mb a cromozomului 16q24.1-qter. Constatările efectuate la acești pacienți au îmbunătățit și mai mult harta fenotipului pentru mai multe caracteristici ale sindromului Jacobsen, inclusiv imagistică cerebrală anormală, malformații renale, trombocitopenie/pancitopenie, hernie inghinală, ectopie testiculară, pes equinovarus și deficiență de auz.

Giampietro și colab. (2006) a descris o fată de 15 ani cu o ștergere care se întinde pe 11q24.2-q25, care a avut caracteristici în concordanță cu tulburarea de deleție 11q, dar a avut și osteopenie și pierderea auzului senzorineural. Deoarece nu a existat antecedente familiale de osteoporoză sau pierdere a auzului, Giampietro și colab. (2006) a concluzionat că aceste caracteristici sunt cel mai probabil legate de ștergerea cromozomului 11Q și extind spectrul clinic al sindromului.

într-un studiu efectuat pe 4 pacienți cu sindrom Jacobsen, Miller și colab. (2006) au identificat următoarele manifestări oculare: hipertelorism / telecantus, fisuri palpebrale înclinate anormal, Constatări anormale ale retinei (inclusiv pată ușoară tranzitorie roșie-cireșă, hipoplazie maculară, colobom și aspect granular nespecific al epiteliului pigmentar retinian), obstrucție a canalului nazolacrimal, mușchi extraoculari anormali, ambliopie și microcornee (diametru 9,5 mm). Într-o revizuire a literaturii au identificat următoarele ca fiind cele mai frecvente anomalii oculare în sindromul Jacobsen: telecant și/sau hipertelorism, ptoză, falduri epicantale și strabism. Alte anomalii oculare au inclus colobom unilateral sau bilateral cu sau fără microftalmie, cataractă nucleară, gene/sprâncene anormale și decolorarea irisului.

Maas și colab. (2008) a investigat caracteristicile și problemele de somn la 43 de pacienți cu sindrom Jacobsen și a constatat că 10 (23%) au fost raportate că au o problemă de somn, inclusiv probleme de soluționare, trezire frecventă pe timp de noapte și trezire timpurie. Douăzeci și doi de indivizi (54%) au avut antecedente de probleme de somn, 25 (60%) au prezentat somn neliniștit și 23 (54%) au dormit într-o poziție neobișnuită. Nu s-a găsit nicio asociere semnificativă între problemele de somn și alte variabile, cum ar fi probleme de respirație, defecte cardiace sau diagnostic comportamental.

asociere cu defecte transversale ale membrelor

Von Bubnoff și colab. (2004) a raportat un bărbat German în vârstă de 34 de ani cu caracteristici ale sindromului Jacobsen, inclusiv statură scurtă, retard mental, strabism, boli cardiace congenitale, criptorhidism, hipospadia distală glandă, și trombocitopenie ușoară. Analiza cromozomilor a dezvăluit un mozaic 46, XY,del(11)(q24.1)/46, cariotipul XY cu un procent foarte scăzut de celule normale. În plus, pacientul a prezentat anusul neperforat și tulburări de auz, precum și un defect transversal al membrelor superioare, care implică absența completă a mâinii drepte și a încheieturii mâinii cu un antebraț hipoplazic care a prezentat 4 ‘cioturi cutanate rudimentare asemănătoare degetelor’ distal. Anomaliile celulare au inclus afectarea funcțională și deficiența celulelor T-helper și un nivel seric scăzut de IgM. Von Bubnoff și colab. (2004) a concluzionat că gama de anomalii observate în sindromul Jacobsen ar trebui extinsă pentru a include defectul sever al membrelor transversale superioare, imunodeficiența primară și anusul imperforat.

Fujita și colab. (2010) a raportat un copil Japonez născut cu frunte proeminentă, dinți natali și jumătate anterioară absentă a piciorului stâng, cu trunchiere bruscă de la un vițel normal format. Evaluarea unui murmur cardiac prin ecocardiografie a evidențiat defecte septale ventriculare și atriale. Pacientul a fost trombocitopenic fără alte anomalii hematologice. Analiza cromozomilor a arătat un cariotip 46,XX, del(11)(q23.2); analiza CGH array a demonstrat o ștergere a regiunii 11q24.3, inclusiv gena FLI1 (193067). Observând că combinația dintre sindromul Jacobsen și defectul membrelor transversale a fost raportată anterior de von Bubnoff și colab. (2004), Fujita și colab. (2010) a sugerat că trombocitopenia și defectul membrelor transversale ar putea fi legate cauzal.

Fryns și colab. (1986) a identificat banda crucială pentru acest sindrom ca fiind 11q24.1; o ștergere foarte distală 11q24.2 a dus la un fenotip complet diferit. Într-un caz tipic, Hausmann și colab. (1988) nu au putut identifica situl fragil sensibil la folat la 11q23.2 în limfocite de la oricare dintre părinți. Voullaire și colab. (1987) a sugerat că originea ștergerii 11q23.3, pe care au demonstrat-o în cariotipul unui pacient cu sindrom tipic Jacobsen, a fost o fragilitate familială 11q23.3 sensibilă la folat purtată de mamă. Ei au sugerat că cromozomul fragil 11 a fost transmis embrionului și ulterior s-a rupt la locul fragilității, producând o linie celulară predominantă cu cromozomul șters 11, în timp ce cromozomul nedeletat a persistat în mozaic ca o linie minoră.

Jones și colab. (1994) a prezentat dovezi în concordanță cu rolul situsului fragil sensibil la folat moștenit în banda 11q23.3, FRA11B (600651), în etiologia acestui sindrom de ștergere a cromozomilor. Cu fluorescență experimente de hibridizare in situ folosind YACs și cosmide dintr-o regiune de 600 kb de 11q23.3, Jones și colab. (1994) a localizat FRA11B la un interval de aproximativ 100 kb care conține capătul 5-prim al oncogenei cbl2 (165360), care include o repetare a trinucleotidei CCG. Jones și colab. (1994) a arătat că punctul de întrerupere a ștergerii copilului cu sindrom Jacobsen raportat de Voullaire și colab. (1987) cartografiat în același interval ca și site-ul fragil. Punctul de întrerupere a fost aparent reparat și stabilizat prin adăugarea de novo a unui telomer. După cum a declarat Jones și colab. (1995), care a prezentat dovezi suplimentare pentru rolul FRA11B în generarea ștergerii, aceasta a fost prima demonstrație a unei legături directe între un situs fragil și ruperea cromozomilor in vivo. Demonstrarea unei componente moștenite în dezvoltarea a cel puțin unele cazuri de sindrom Jacobsen contestă dogma conform căreia ștergerile și rearanjamentele cromozomiale asociate manifestărilor clinice apar de novo, cu un impact redus sau deloc al fondului genetic.

pentru a defini Regiunea critică responsabilă de anomaliile clinice ale sindromului Jacobsen, Penny și colab. (1995) au studiat 17 indivizi cu deleții terminale de novo de 11Q. pacienții au fost caracterizați într-o analiză a pierderii heterozigozității utilizând repetări polimorfe dinucleotidice. Punctele de întrerupere din familiile complete de 2 generații au fost localizate cu o rezoluție medie de 3,9 cM. La 8 pacienți cu cele mai mari deleții (care se extind de la 11q23.3 la 11qter), s-au găsit puncte de întrerupere între D11S924 și D11S1341. Această regiune citogenetică reprezintă majoritatea pacienților cu 11q și poate fi legată de situsul fragil FRA11B în 11q23.3. Un pacient cu o deleție terminală mică distală față de D11S1351 a avut dismorfism facial, defecte cardiace și trombocitopenie, sugerând că genele responsabile pentru aceste caracteristici pot fi distale față de D11S1351.

Michaelis și colab. (1998) a raportat la 2 pacienți cu sindrom Jacobsen și ștergerea 11q23.3. În ambele cazuri, analizele de hibridizare microsatelită și fluorescență in situ au indicat faptul că punctul de întrerupere a deleției a fost de aproximativ 1,5 până la 3 Mb telomeric până la FRA11B. nu au existat dovezi de extindere a repetării cbl2 (CCG)n la părinții oricăruia dintre pacienți. Cromozomul șters a fost de origine paternă în ambele cazuri, deși a fost de origine maternă în cazurile cauzate de FRA11B.

Jones și colab. (2000) a identificat și caracterizat 6 repetări CCG-trinucleotidă într-un contig YAC de 40 Mb care acoperă cromozomul distal 11q23.3-q24. Punctele de întrerupere în 11 cazuri de sindrom Jacobsen colocalizate cu una dintre aceste 6 repetări CCG. Autorii au concluzionat că aceste date au furnizat dovezi puternice pentru gruparea nonrandomă a punctelor de întrerupere a ștergerii cromozomilor cu repetări CCG și au sugerat că acestea pot juca un rol important într-un mecanism comun de rupere a cromozomilor.

Hart și colab. (2000) a constatat că toți cei 14 pacienți cu sindrom Jacobsen, în care trombocitopenia este o caracteristică, au avut deleții terminale hemizigote de 11q, inclusiv gena FLI1 (193067). Pe baza studiilor pe șoarece, autorii au sugerat că pierderea hemizigotă a FLI1 a fost responsabilă pentru dismegacariopoieza la acești pacienți.

Gadzicki și colab. (2006) a descris un sugar cu caracteristici clinice tipice ale sindromului Jacobsen, inclusiv trigonocefalie, trombocitopenie, defecte cardiace congenitale, stenoză uretrală și ageneză parțială a corpului calos. Cariotiparea convențională, peștele, cariotiparea spectrală (cer) și hibridizarea genomică comparativă (CGH) au arătat că regiunea distală față de locusul MLL (159555) pe 11q23 a fost pierdută și înlocuită de regiunea distală a 11p, ducând la trisomia parțială a 11p și monosomia parțială a 11q. analiza CGH Array a permis Gadzicki și colab. (2006) pentru a restrânge punctele de întrerupere la 11p15.1 și 11q24.1. Analizele de metilare ale genelor localizate pe 11P au arătat un nivel crescut al alelei paterne nemetilate a genei KCNQ1OT1 (604115), confirmând prezența concomitentă a sindromului Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650).

într-o evaluare cognitivă a 14 pacienți cu deleție terminală 11q, Coldren și colab. (2009) a constatat că toți cei 9 cu o ștergere de cel puțin 12,1 Mb au avut tulburări cognitive globale severe, în timp ce toți cei 5 pacienți cu ștergeri mai mici mai mici sau egale cu 11,8 Mb au avut tulburări cognitive mai ușoare. Pe baza fenotipului, descoperirile au sugerat un rol pentru prezența unei regiuni critice proximale pe cromozomul 11Q care conține o genă importantă pentru funcția cognitivă globală în regiunea proximală și o genă importantă pentru atenția auditivă în regiunea distală. Coldren și colab. (2009) a identificat BSX (611074) în regiunea proximală și neurogranina (NRGN; 602350) în regiunea distală ca posibile gene candidate.

Ye și colab. (2009) a studiat punctele de întrerupere ale unei inversiuni paracentrice în cromozomul distal 11Q la o femelă cu inimă stângă hipoplazică și trombocitopenie severă și a constatat că punctul de întrerupere distal se afla într-o regiune de 70 kb care acoperă exonul 1 al genei JAM3 (606871). Autorii au efectuat o analiză cardiacă cuprinzătoare la șoareci cu ștergerea genei Jam3 de șoarece și au observat un fenotip cardiac normal, indicând faptul că haploinsuficiența JAM3 este puțin probabil să provoace defectele cardiace congenitale care apar la pacienții cu 11Q.

Ji și colab. (2010) au raportat 2 pacienți chinezi fără legătură cu sindromul Jacobsen constatați dintr-o cohortă de 451 de pacienți cu întârziere de dezvoltare inexplicabilă/retard mental. Studiile de amplificare a sondei dependente de ligatura Multiplex (MLPA) au arătat că 1 pacient a avut un de novo 4.1-Mb deleția cromozomului 11q25, iar celălalt a avut o deleție de novo 12,8-Mb a cromozomului 11q23.3-q25. Ambii pacienți au avut întârzieri severe de dezvoltare, microcefalie și dismorfism facial. Pacientul cu deleția mai mare a avut, de asemenea, un defect septal ventricular și anomalii scheletice. Nici nu a avut trombocitopenie la momentul diagnosticului. Ji și colab. (2010) a remarcat că ștergerea de 4,1 Mb a fost cea mai mică raportată în asociere cu sindromul Jacobsen și, prin urmare, poate defini Regiunea critică pentru întârzierea dezvoltării/întârzierea mentală.

Grossfeld și colab. (2004) a identificat anterior o regiune critică cardiacă de aproximativ 7 Mb în cromozomul distal 11Q care conținea o presupusă genă (e) cauzală (e) pentru boala cardiacă congenitală umană. Ye și colab. (2010) a folosit cartografierea microarray cromozomială pentru a caracteriza 3 pacienți cu defecte cardiace congenitale și ștergeri distale interstițiale de 11Q care se suprapun regiunii critice cardiace de 7 Mb. Regiunea de suprapunere de 1,2 Mb conține 6 gene, inclusiv gena ETS1 (164720), care este exprimată în endocard și creasta neuronală în timpul dezvoltării timpurii a inimii șoarecelui. Ștergerea genică a Ets1 la șoarecii C57 / B6 a provocat defecte septale ventriculare membranoase mari și un vârf cardiac bifid și, mai puțin frecvent, un ventricul stâng care nu formează apex. Ye și colab. (2010) a propus un rol important pentru ETS1 în dezvoltarea inimii mamiferelor și a sugerat că hemizigozitatea pentru acest locus poate fi responsabilă pentru leziunile cardiace observate în sindromul Jacobsen.

Grossfeld și colab. (2004) a furnizat o analiză moleculară a punctelor de întrerupere a deleției la 65 de pacienți cu tulburare de deleție terminală 11Q și a definit ‘regiuni critice’ genetice pentru 14 fenotipuri clinice.

Bernaciak și colab. (2008) a raportat o fetiță de 4 ani cu JBS parțială asociată cu o deleție de 5 Mb la cromozomul 11q24.3-qter. Avea retard psihomotor (IQ de 45), constipație cronică și trăsături faciale dismorfice, inclusiv fața pătrată, fruntea înaltă, hipertelorism, falduri epicantale, pod nazal plat larg, urechi malformate și gât scurt. Caracteristicile neobișnuite la acest pacient au inclus anomalii ale materiei albe pe RMN cerebral și insensibilitate la durere. Istoricul familial a arătat că mama și unchiul matern aveau aceeași ștergere și aveau trăsături ușoare ale tulburării, inclusiv constipație cronică și dismorfism facial ușor. Mama avea un IQ de 97. Unchiul avea un IQ de 70, demență și iluzii psihoorganice. Niciunul dintre pacienți nu a avut trombocitopenie. Ștergerea nu a inclus gena FLI1 (193067), sugerând că ștergerea acestei gene este responsabilă pentru trombocitopenia care apare la majoritatea pacienților cu JBS. Bernaciak și colab. (2008) a remarcat că aceasta a fost cea mai mică ștergere raportată în JBS.

Ji și colab. (2010) a remarcat că incidența ștergerilor distale de 11Q în populație este dificil de estimat, dar JBS apare la aproximativ 1 din 100.000 de nașteri, iar raportul femeie:bărbat este de 2:1.