în 1982, ea a interpretat-o pe Ingrid Rothwell într-un fel de Loving, o adaptare bine primită la Granada TV a celor trei romane Vic Brown Ale Lui Stan Barstow. Whalley a jucat în film fără predare (filme Dumbarton cu filmul patru) scenariu de Alan Bleasdale, lansat în 1985, dar filmul nu a avut succes.
Whalley a devenit cunoscută la televiziunea britanică ca Emma Craven în Troy Kennedy Martin ‘ s Edge Of Darkness (1985), apoi ca asistentă Mills în serialul Dennis Potter detectivul cântător (1986)-ambele pentru BBC Television. În 1987 a jucat-o pe Jackie în filmul TV Will You Love Me Tomorrow; a jucat, de asemenea, un rol în Tatăl bun (1985), un alt film susținut de Channel 4.Whalley l-a cunoscut pe actorul american Val Kilmer în 1987, în timp ce filma aventura fantastică Willow. După nunta lor din 1988, s-a mutat la Los Angeles și a început să folosească ‘Joanne Whalley-Kilmer’ ca nume profesional SAG-AFTRA. A continuat să filmeze, făcând mai multe filme la Hollywood decât în Marea Britanie. În 1989, Whalley-Kilmer a jucat rolul lui Christine Keeler în Scandal alături de vedetele John Hurt și Sir Ian McKellen. În 1991 a jucat în mystery noir Shattered.
în 1994, ea a fost actrița principală în proces de juriu, cu co-stele Armand Assante și William Hurt, printre alții. Tot în 1994, a devenit a doua actriță care a jucat pe aripile vântului eroina Scarlett O ‘ Hara când a apărut într-o adaptare făcută pentru televiziune a romanului sequel, Scarlett. Mai târziu a jucat în filmul din 1997 omul care știa prea puțin.
după divorțul de Kilmer în 1996, din motive personale și profesionale, și-a schimbat numele de familie înapoi în Whalley. Whalley a jucat personajul principal în filmul de televiziune din 2000 Jackie Bouvier Kennedy Onassis. Ulterior a colaborat cu trupa pop-punk Blink-182, citind o scrisoare la începutul piesei „Sindromul Stockholm”. În 2005, a apărut ca Regina Maria I în Regina virgină, un serial BBC despre viața reginei Elisabeta I care a jucat și Anne-Marie Duff și Tara FitzGerald. În același an, ea a filmat jucat care a jucat, de asemenea, fostul ei soț Val Kilmer. Cu toate acestea, cei doi nu au împărtășit nicio scenă împreună. În 2006, a apărut în linia vieții, o dramă în două părți pe BBC1, cu rolul opus Ray Stevenson.
în februarie 2008, a apărut pe scenă în Bestia săracă în ploaie a lui Billy Roche prezentat de compania de teatru Salem K. la Teatrul Matrix, Los Angeles, California. În același an, Whalley a fost, de asemenea, un obișnuit în ITV mini serie inundații cu Robert Carlyle printre alții.
în 2011, Whalley a jucat una dintre rolurile principale feminine, Vannozza dei Cattanei, amanta Cardinalului Rodrigo Borgia, viitorul Papă Alexandru al VI-lea, în drama istorică Showtime Borgia. A jucat rolul Prințesei Sophie în sezonul 4 din Gossip Girl. Cu distribuția de 44 inch Chest, ea a împărțit Premiul pentru cel mai bun ansamblu la San Diego Film Critics Society Awards 2010. Filmul a reunit-o cu John Hurt, cu care făcuse două filme anterioare. În 2014 a jucat-o pe Mătușa Patience în Jamaica Inn pentru BBC One. În 2015, a interpretat-o pe Claudia, soția lui Pontius Pilat, în A. D. Biblia continuă, și Regina Ecaterina de Aragon în miniseria BBC Wolf Hall.
în 2018, ea a apărut în al treilea sezon al Daredevil ca sora Maggie.
în 2020, Whalley a jucat în filmul Eleanor Coppola Love Is Love Is Love. Era programat să aibă premiera mondială la Festivalul de Film Tribeca în aprilie 2020, dar festivalul a fost amânat din cauza COVID-19 pandemie. Filmul este reprogramat pentru premiera mondială la festivalul american de Film Deauville din septembrie.