farmacologie clinică
mecanism de acțiune
după aplicarea soluției topice LEVULAN KERASTICK, fotosensibilizarea are loc prin conversia metabolică a acidului aminolevulinic în protoporfirină IX (PpIX), un fotosensibilizator, care se acumulează în piele.
atunci când sunt expuse la lumină cu lungime de undă și energie corespunzătoare, porfirinele fotoactive acumulate produc o reacție fotodinamică, rezultând un proces citotoxic dependent de prezența simultană a oxigenului. Absorbția luminii are ca rezultat o stare excitată a moleculelor de porfirină, iar transferul ulterior de spin de la porfirine fotoreactive la oxigen molecular generează oxigen singlet, care poate reacționa în continuare pentru a forma radicali superoxid și hidroxil. Terapia fotodinamică LEVULAN KERASTICK a keratozelor actinice este combinația de fotosensibilizare prin aplicarea soluției topice LEVULAN KERASTICK la leziuni și iluminarea ulterioară cu iluminator de terapie fotodinamică cu lumină albastră BLU-U.
farmacodinamica
ALA nu prezintă fluorescență, în timp ce PpIX are un randament ridicat de fluorescență. Modificările dependente de timp ale fluorescenței de suprafață au fost utilizate pentru a determina acumularea și clearance-ul PpIX în keratozele actinice și pielea periculoasă după aplicarea soluției topice LEVULAN KERASTICK la 12 subiecți. Intensitatea maximă a fluorescenței a fost atinsă la 11 0h la keratozele actinice și la 120h la pielea perilesională. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al fluorescenței pentru leziuni a fost de 30 XT 10 h și 28 XT 6 h pentru pielea perilesională. Fluorescența în pielea perilesională a fost similară cu cea din cheratozele actinice. Prin urmare, soluția topică LEVULAN KERASTICK trebuie aplicată numai pe pielea afectată.
farmacocinetica
două studii farmacocinetice la om (FC) au fost efectuate la subiecți cu keratoză actinică de grosime minimă până la moderată la nivelul extremităților superioare, având cel puțin 6 leziuni la un extremitate superioară și cel puțin 12 leziuni la celălalt extremitate superioară. O singură doză cuprinzând două aplicații topice de LEVULAN KERASTICK soluție topică (fiecare conținând 354 mg ALA HCl) au fost aplicate direct pe leziuni și au fost blocate timp de 3 ore înainte de tratamentul cu lumină.
primul studiu FC a fost realizat la 29 de subiecți și au fost evaluați parametrii FC ai ALA. Valoarea medie, corectată inițial, a concentrației maxime (Cmax) de ALA, a fost de 249,9, 694,5 ng/mL, iar timpul median până la atingerea Cmax (Tmax) a fost de 2 ore după administrare. Valoarea medie a expunerii la ALA la DS în valoare de x-x, exprimată în aria de sub curba concentrației în timp (ASCt), a fost de 669,9 ng·h/ml, în valoare de 1610 ng * h / mL. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (T1/2) Al ALA a fost de 5,7 3,9 ore.
Un al doilea studiu FC a fost efectuat la 14 subiecți și s-au măsurat parametrii FC ai ALA și PpIX. Concentrațiile de PpIX corectate la momentul inițial au fost negative la cel puțin 50% din probe la 50% (7/14) subiecți, iar ASC nu a putut fi estimată în mod fiabil. Valoarea medie corectată la momentul inițial a Cmax pentru ALA și PpIX a fost de 95,6% 120,6 ng/mL și, respectiv, 0,95% 0,71 ng/mL. Tmax median al ALA și PpIX a fost de 2 ore după doză și, respectiv, de 12 ore după doză. Valoarea medie a ASCt A ALA a fost de 261,1 oct 229,3 ng * oră / mL. Valoarea medie a SD T1/2 pentru ALA a fost de 8,5% 6,7 ore.
studii clinice
keratoze actinice ale feței sau scalpului
LEVULAN KERASTICK pentru soluție topică plus lumină albastră la 6-10.9 J / cm2, a fost utilizat pentru tratarea keratozelor actinice ale feței sau scalpului la 342 de subiecți în șapte studii clinice. Studiile de fază 3 ALA-018 și ALA-019 au fost două studii multicentrice, concepute identic, cu două brațe, utilizând soluția topică LEVULAN KERASTICK plus iluminarea de la iluminatorul de terapie fotodinamică cu lumină albastră BLU-U timp de 1000 de secunde (16 minute și 40 de secunde) pentru o expunere nominală de 10 J/cm2. Au fost excluși din aceste studii subiecți care au avut antecedente de fotosensibilizare cutanată, porfirie, hipersensibilitate la porfirine, fotodermatoză sau defecte de coagulare moștenite sau dobândite. Au fost identificate minimum 4 și maximum 15 keratoze actinice țintă tipice clinic, discrete, de gradul 1 (keratoze actinice ușor palpabile: mai bine simțite decât cele observate) sau de gradul 2 (keratoze actinice moderat groase: ușor de văzut și simțit) (vezi Tabelul 5 pentru definiții). Leziunile țintă pe față sau pe scalp, dar nu pe ambele locații din același subiect, au primit tratament. Subiecții au fost randomizați pentru a primi tratament fie cu LEVULAN KERASTICK topic solution Plus Blu-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator, fie cu vehicle plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator. Subiecții au fost randomizați la un raport soluție topică LEVULAN KERATICK de 3 până la 1 la vehicul. Un total de 243 de subiecți au fost înrolați în două studii de fază 3 (ALA-018, ALA-019). Leziunile au fost desemnate ca fiind eliminate (răspuns complet) dacă leziunea a fost complet eliminată și plăcile de scalare aderente ale keratozelor actinice nu mai erau evidente pe suprafața pielii tratate atunci când au fost palpate. Procentul de subiecți la care au fost eliminate 75% sau mai mult din leziunile tratate și procentul de subiecți la care au fost eliminate 100% din leziunile tratate (pacienți cu răspuns complet), pentru fiecare studiu la 8 săptămâni după tratament sunt prezentate în tabelul 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Subiecți | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| subiecți cu leziuni ale feței | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| subiecți cu leziuni ale scalpului | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
deoarece ala-018 și Ala-019 aveau protocoale identice, rezultatele combinate din cele două studii sunt prezentate în tabelele următoare. Pentru keratozele actinice cu o varietate de grosimi (excluzând keratozele actinice foarte groase, de gradul 3, care nu au fost studiate în studiile de fază 3), iluminatorul de terapie fotodinamică cu lumină albastră LEVULAN KERASTICK solution Plusblu-U este mai eficient decât iluminatorul de terapie fotodinamică cu lumină albastră vehicle plus BLU-U, dar după cum se arată în tabelul 5, procentul de leziuni cu răspunsuri complete la 8 săptămâni după tratamentul cu LEVULAN KERASTICK topic solution plus iluminare cu lumină albastră a fost mai mic pentru acele leziuni care au fost mai groase la momentul inițial. Eficacitatea LEVULAN KERASTICK soluție topică plus iluminator de terapie fotodinamică cu lumină albastră BLU-U pe leziuni de grad superior nu a fost studiată în studiile de eficacitate clinică de fază 3.
Tabelul 5 leziuni răspunsuri Complete la săptămâna 8 pentru diferite grade de leziune
| gradul de leziune | levulan kerastick soluție topică + PDT | vehicul + PDT |
| gradul 1 (keratoze actinice ușor palpabile: mai bine simțit decât văzut)` |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| gradul 2 (keratoze actinice moderat groase: ușor de văzut și simțit) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| gradul 3 (keratoze actinice foarte groase și/sau hiperkeratotice) |
0 | 0 |
subiecții care nu au răspuns complet la tratament în săptămâna 8 au avut a leziunilor țintă persistente în săptămâna 8. Dintre subiecții la care s-a reluat tratamentul, rezultatele privind eficacitatea observate la 12 săptămâni după tratamentul inițial, adică la 4 săptămâni după al doilea tratament, sunt prezentate în Tabelul 6.
tabelul 6 pacienți cu răspuns complet în săptămâna 12, dintre subiecții cărora li s-au administrat două tratamente
| levulan keratick soluție topică + PDT | vehicul + PDT | |
| Total Nr. Subiecți | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| subiecți cu leziuni ale feței | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| subiecți cu leziuni ale scalpului | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
rezultatele privind eficacitatea observate la 12 săptămâni după tratament, care includ rezultatele la 12 săptămâni pentru acei subiecți care au primit un singur tratament, precum și rezultatele la 12 săptămâni pentru acei subiecți care au primit un al doilea tratament în săptămâna 8, sunt prezentate în tabelul 7.
tabelul 7 răspunsurile subiecților în săptămâna 12, la subiecții cărora li s-a administrat unul sau două tratamente
| levulan kerastick soluție topică + PDT | vehicul + PDT | |
| subiecți cu 75% din leziunile actinice de cheratoză eliminate | ||
| total nr. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Dintre subiecții cu leziuni ale scalpului, procentul subiecților cu 100% leziuni de keratoză actinică care au răspuns complet a scăzut de la Săptămâna 8 (55%) la săptămâna 12 (50%), deoarece au existat mai mulți subiecți cu leziuni ale scalpului cu 100% leziuni de keratoză actinică eliminate în săptămâna 8, care au avut o recurență a unei leziuni până în săptămâna 12, decât subiecții cu leziuni ale scalpului care au avut un tratament repetat al leziunilor persistente în săptămâna 8 și care au obținut apoi 100% leziuni de keratoză actinică eliminate până în săptămâna 12. Subiecții nu au primit urmărire după 12 săptămâni de la tratamentul inițial.
rezultatele subiectului înregistrate în cele două studii de fază 3 sunt prezentate în următoarea diagramă, în care respondenții compleți sunt desemnați clari. Șapte subiecți din brațul de tratament activ și trei subiecți din brațul de tratament al vehiculului s-au retras sau au fost pierduți pentru urmărire. Trei subiecți din brațul de tratament activ au fost tratați inițial, dar nu au revenit pentru evaluare decât în săptămâna 12. Un subiect din brațul de tratament activ și doi din brațul de tratament al vehiculului care nu au fost clari în săptămâna 8 nu au primit tratament repetat.
Un studiu deschis a înrolat 110 subiecți cu 4 până la 10 cheratoze actinice discrete tipice clinic pe față sau pe scalp, dar nu ambele locații. Leziunile țintă au fost tratate cu soluția topică LEVULAN KERASTICK plus iluminator de terapie fotodinamică cu lumină albastră BLU-U. Orice leziuni tratate care nu au fost clareîn Luna 2 (Săptămâna 8) au fost re-tratate. Subiecții au fost urmăriți lunar timp de 12 luni. Leziunile au fost desemnate ca fiind eliminate dacă leziunea a fost complet eliminată și plăcile aderente de cheratoză actinică nu mai erau evidente pe suprafața pielii tratate atunci când au fost palpate. Procentele de subiecți la care 100% din leziunile tratate au fost eliminate (pacienți cu răspuns complet) pe lună, începând cu Luna 3 (săptămâna 12), sunt prezentate în Figura 4. Dintre cei 72 de subiecți cu 100% din leziunile tratate eliminate (pacienți cu răspuns complet) în luna 3, 53% au avut o recurență până în luna 12. Au fost tratate în total 748 de leziuni individuale; 539 au fost tratate o dată și 209 au fost tratate de două ori. La 3 luni, 624 de leziuni (83%) au fost eliminate. Din luna 3 până în luna 12 a studiului, 476 de leziuni (64%) au rămas clare. A Se Vedea Figura 5. Din cele 624 de leziuni tratate determinate eliminate în luna a 3-a, 24% au recidivat până în luna a 12-A, în timp ce 5% s-au pierdut din urmărire și starea lor de recurență nu este cunoscută.
Figura 4. Procentul subiecților cu 100% din leziunile tratate eliminate (pacienți cu răspuns complet) pe lună (N=110 subiecți)
Figura 5. Procentul leziunilor eliminate în luna 3 și rămase limpezi până în luna 12(N=748 leziuni)
keratozele actinice ale extremităților superioare
siguranța și eficacitatea soluției topice levulan kerastick plus iluminator de terapie fotodinamică cu lumină albastră Blu-U la 10J/cm2 pentru tratarea keratozelor actinice ale extremităților superioare au fost evaluate într-un grup multicentric randomizat, paralel, evaluator-orb, studiu controlat de vehicul de 269 de subiecți.
în acest studiu (CP0108), 269 de subiecți cu 4 -15 keratoze actinice ușoare până la moderate la nivelul extremităților superioare (zona dorsală a mâinii/antebrațului dintre cot și baza degetelor) au fost tratați cu LEVULAN KERASTICK soluție topică și iluminator de terapie fotodinamică cu lumină albastră BLU-U. Subiecții au variat între 45 și 90 de ani (în medie 68 de ani) și 90% au avut piele Fitzpatrick de tip I, II sau III. niciun subiect nu a avut piele Fitzpatrick de tip V sau VI. aproximativ 70% dintre subiecți au fost bărbați și toți subiecții au fost caucazieni.
subiecții au fost randomizați la tratament într-un raport 1:1 pentru a primi fie LEVULAN KERASTICK soluție topică, fie vehicul. Tratamentul a fost aplicat la 4-15 leziuni pe o mână dorsală/antebraț pe fiecare subiect și a fost închis pentru perioada de incubație de trei ore înainte de tratament cu 10 J/cm2 lumină albastră livrată la 10 mW / cm2. Tratamentul a fost repetat în săptămâna 8 Dacă în zona de tratament au fost prezente leziuni de keratoză actinică.obiectivul final principal a fost proporția de subiecți cu clearance complet al tuturor leziunilor keratozei actinice în zona de tratament la 12 săptămâni după tratamentul inițial. Rezultatele studiului sunt prezentate în tabelul 8.
Tabelul 8 – numărul și procentul de subiecți cu keratoză actinică a extremităților superioare care au obținut Clearance-ul complet în săptămâna 12
| Levulan Kerastick soluție topică + PDT | vehicul + PDT | |
| cp0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
rezultatele subiectului înregistrate în studiul extremităților superioare sunt descrise în următoarele organigrama.
subiecții care au obținut clearance-ul complet în săptămâna 12 au intrat într-o perioadă de urmărire de 12 luni. Subiecții care au primit LEVULAN KERASTICK soluție topică cu lumină albastră și au obținut clearance-ul complet în săptămâna 12 în CP0108A au avut o rată de recurență de 58% (22/38) la 12 luni, unde recurența a fost definită ca prezența a cel puțin unei leziuni tratate anterior în zona de tratament la orice vizită în timpul perioadei de urmărire de 12 luni.