PMC

tratamentele actuale pentru leucemia limfocitară cronică B (B-CLL) includ analogi purinici (fludarabină) și anticorpi monoclonali (rituximab) (1). În timp ce oamenii pot trăi ani de zile cu B-CLL, nu există un tratament eficient. Prin urmare, noi terapii specifice sunt vitale pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice pentru pacienții cu LLC-B. În acest număr al cercetării clinice a cancerului, Ghosh și colab. (2) investigați, în cadrul preclinic, o abordare nouă pentru tratarea LLC-B care combină doi compuși naturali: curcumină și epigallocatechin-3-galat (EGCG). Utilizarea compușilor naturali pentru tratamentul cancerului nu este nouă. Șaizeci și două la sută din medicamentele pentru cancer aprobate de FDA din SUA între 1981 și 2002 au fost de origine naturală (3). De exemplu, acidul retinoic all-trans, care este un derivat al vitaminei A, este un tratament foarte eficient pentru leucemia promielocitară acută. O multitudine de date susține un rol pentru curcumina, ingredientul activ din turmericul condiment, ca agent anti-neoplazic (4,5). Această lucrare extinde observațiile anterioare prin examinarea căilor moleculare implicate în apoptoza indusă de curcumină a celulelor B-CLL. În special, în culturile CLL primare, curcumina a inhibat expresia moleculelor pro-urvivale, inclusiv STAT3, Akt și NF-kB, precum și proteinele Anti-apoptotice Mcl-1 și XIAP. Curcumina a reglat, de asemenea, proteina pro-apoptotică, BIM. Administrarea secvențială a EGCG urmată de curcumină a dus la creșterea morții celulelor CLL și la neutralizarea protecției stromale.curcumina are impresionante activități antioxidante, chimio-preventive, chimioterapeutice și chemo-sensibilizante (4,5). Apoptoza celulelor B-LLC indusă de curcumină este dependentă de doză, iar limfocitele B normale sunt mai puțin sensibile la efectele sale citotoxice decât celulele B-LLC (2,6). Curcumina induce scindarea PARP în celulele primare B-CLL (2), reflectând activarea morții celulare programate. Scindarea PARP este indusă de curcumină în alte tipuri de tumori, inclusiv cancerul pancreatic și colorectal (7-9). Interesant este că autorii nu au observat activarea caspazelor din amonte în urma tratamentului cu curcumină. Acest lucru diferă de alte câteva studii care demonstrează activarea specifică a caspazei-3 de către curcumină în HL-60 și alte linii celulare tumorale (4,5,10). În CLL B primar, mecanismul clivajului PARP rămâne neclar. Alte evenimente celulare care contribuie la apoptoza indusă de curcumină includ eliberarea citocromului c din membrana mitocondrială. Acest lucru se întâmplă în mai multe linii celulare diferite după tratamentul cu curcumină, la fel ca și modificările potențialului membranei mitocondriale (4,5). Rolul evenimentelor mitocondriale în apoptoza indusă de curcumină în celulele B-LLC nu a fost examinat în acest studiu.curcumina inhibă, de asemenea, activarea constitutivă a căilor pro-supraviețuire, dintre care unele sunt preferențial active în celulele primare B-CLL, inclusiv STAT3, Akt și NF-kB. Activarea constitutivă a STAT3 a fost raportată în mai multe tipuri de cancer, inclusiv carcinom cu celule scuamoase de sân, prostată, cap și gât, mielom multiplu și cancer pancreatic (4,8,11). STAT3 joacă un rol important în inducerea genelor anti-apoptotice și a factorilor angiogeni și este vital pentru diferite căi de semnalizare a citokinelor (4,5,11). Curcumina inhibă efectiv fosforilarea STAT3 constitutivă în B-CLL (2), fiind de acord cu alte studii care demonstrează că curcumina este un inhibitor eficient al funcției STAT3 (4,5,11). Mcl-1, o genă pro-supraviețuire în aval de STAT3, este, de asemenea, reglată în jos de curcumină în CLL B primar (2). Fosforilarea constitutivă a Akt este reglată în jos de curcumină în celulele primare B-CLL (2) și alte tumori, inclusiv limfomul cu celule B non-Hodgkin, cancerul de prostată și carcinomul cu celule renale (4). Cu toate acestea, curcumina poate induce, de asemenea, efectele sale pro-apoptotice și anti-proliferative fără a perturba starea de fosforilare Akt (5,7,12).o moleculă pro-supraviețuire care pare a fi inhibată universal de curcumină este factorul de transcripție NF-kB. NF-kB este reglat în jos de curcumină în multe tipuri de cancer diferite (4-8, 11). Fosforilarea constitutivă a IkBa în celulele primare B-CLL este inhibată de curcumină, indicând faptul că genele din aval de NF-kB ar trebui inhibate în aceste celule. Într-adevăr, XIAP, o țintă din aval a NF-kB, este reglementată în jos în CLL B primar după tratamentul cu curcumină (2). Lipsa reglării în jos a Bcl-2 de către curcumină este o constatare interesantă, având în vedere lucrările anterioare care demonstrează că Bcl-2 este o țintă transcripțională directă a NF-kB și este reglementată în jos de curcumină (4,5). BIM, o proteină pro-apoptotică, este reglată de curcumină în CLL B primar. Prin urmare, curcumina poate regla în jos căile de supraviețuire și poate regla în sus căile apoptotice în B-CLL.

ce se întâmplă cu eficacitatea tratamentului cu curcumină atunci când celulele B-LLC sunt co-cultivate în contextul mediului stromal? Celulele stromale mențin de obicei un mediu anti-apoptotic prin contact direct și prin mediatori solubili. Co-cultura celulelor B-CLL cu celule stromale a oferit o protecție substanțială împotriva apoptozei induse de curcumină la doze mai mici de curcumină, dar nu la doze mai mari (20 MMC) (2). Aceste rezultate oferă o perspectivă asupra efectului mediului gazdă asupra apoptozei induse de curcumină și indică, de asemenea, că pot fi necesare doze mai mari de curcumină pentru a atinge nivelul de apoptoză observat in vitro.este puțin probabil ca curcumina singură să fie un tratament eficient pentru LLC-B din cauza răspunsurilor apoptotice incomplete. Curcumina în sine îmbunătățește eficacitatea unei varietăți de compuși, inclusiv vincristina în B-CLL in vitro (6). Agenții naturali, cum ar fi curcumina, sunt candidați de dorit pentru adjuvanți la chimioterapie din cauza toxicității lor neglijabile. EGCG, principalul polifenol din ceaiul verde, induce apoptoza în celulele B-CLL in vitro prin inhibarea parțială a fosforilării VEGFR1 și VEGFR2 și, de asemenea, prin activarea caspazei-3 și scindarea PARP. Bcl-2 este reglementat de EGCG, la fel ca Mcl-1 și XIAP (2). Tratamentul celulelor primare B-LLC cu combinația de EGCG și curcumină a fost investigat. Administrarea secvențială a EGCG urmată de curcumină a fost cea mai eficientă combinație de tratament; în timp ce administrarea simultană a dus la efecte antagoniste.EGCG și curcumina vizează multe dintre aceleași căi moleculare, inclusiv inducerea clivajului PARP și inhibarea activității telomerazei (2,4,5,10). În timp ce EGCG și curcumina reglează în jos multe căi comune de supraviețuire, inclusiv STAT3, Akt, NF-kB și genele Anti-apoptotice Mcl-1 și XIAP, nu toate țintele lor se suprapun (Figura 1.). De exemplu, în timp ce ambii compuși induc scindarea PARP și apoptoza în CLL B, EGCG realizează acest lucru prin activarea caspazei-3, în timp ce curcumina nu induce activarea caspazei-3 în aceste celule (2). Astfel, acești doi agenți naturali au multe căi în comun, dar se pot abate și unul de celălalt și pot prezenta efecte opuse. Prin urmare, se justifică un studiu suplimentar al mecanismelor moleculare implicate în efectele anti-proliferative și pro-apoptotice ale acestor agenți.

studiile clinice cu curcumină și EGCG ca agenți individuali sau în combinație cu chimioterapia standard sunt deja în curs de desfășurare în mai multe tipuri de cancer (4,5,11 și clinice trials.gov). un studiu clinic de fază II al curcuminei în cancerul pancreatic avansat a fost publicat recent de grupul nostru și a demonstrat un pacient cu o regresie tumorală de 73% și un alt pacient care a fost stabil pe curcumină mai mult de 2,5 ani (11 și Kurzrock comunicare personală). Nu s-au observat efecte secundare. Cu toate acestea, ratele generale de răspuns au fost scăzute, probabil pentru că absorbția curcuminei după administrarea orală este slabă (11).

extractele orale de ceai verde au fost luate în mod voluntar de către pacienții cu LLC-B, iar EGCG a început deja studiile clinice de fază I la pacienții cu LLC-B din stadiul Rai 0-II (2). Studiul actual oferă o justificare pentru combinația de curcumină plus EGCG în cadrul clinic și oferă informații privind doza și administrarea acestor doi compuși. Un raport constant de 10:1 (EGCG: curcumină) a fost stabilit ca fiind eficient în inducerea apoptozei în LLC-B. Vor fi necesare doze suficient de mari de EGCG și de curcumină circulantă pentru a depăși protecția stromală in vivo. Datele indică, de asemenea, că tratamentul secvențial al B-LLC cu EGCG urmat de curcumină este preferabil tratamentului simultan și este crucial pentru eficacitatea combinației acestor doi compuși. Tratamentul simultan al celulelor B-LLC cu EGCG și curcumină a dus la efecte antagoniste. În cele din urmă, totuși, studiile optime vor necesita probabil utilizarea unui compus curcumin modificat pentru a spori biodisponibilitatea acestuia. Încapsularea curcuminei în lipozomi permite administrarea sistemică și mai multe grupuri lucrează la modificarea curcuminei pentru a crește absorbția acesteia atunci când este administrată oral (4,5,9,13). Pe baza proprietăților biologice ale curcuminei singure sau în combinație cu EGCG sau alți compuși, aceste părți de curcumină de a doua generație ar trebui explorate pentru tratamentul LLC și a altor tipuri de cancer.