PMC

Introducere

sulfatul de hidroxiclorochină este un agent antimalaric utilizat pentru tratamentul lupusului eritematos sistemic, artritei reumatoide și a altor afecțiuni autoimune, inflamatorii și dermatologice, cu efecte mai puțin toxice decât clorochina.

cel mai îngrijorător efect secundar este toxicitatea retinei și, prin urmare, este vital pentru oftalmologi să cunoască incidența, factorii de risc, toxicitatea medicamentelor și screeningul de protocol al pacienților care iau acest medicament.

incidența și factorii de risc

incidența retinopatiei toxice variază de la 0% -4%. Un studiu prospectiv al lui Mavrikakis I și colab., publicat în oftalmologie, în 2003, pe 526 de pacienți cu vârsta peste 15 ani a constatat că incidența este de 0,38% .

Un nou studiu al Wolke F și Marmor MF, publicat în Arthritis Care& cercetare, în 2010, pe aproximativ 4000 de pacienți independenți cu tulburări reumatoide în tratamentul cu hidroxiclorochină a constatat o prevalență mai mare a toxicității HCQ (6.8/1000 utilizatori), dar prevalența a fost dependentă de durata de utilizare (doza cumulativă). Prevalența a fost doar câteva la 1000 în primii 5 ani de utilizare și a crescut brusc după 5 până la 7 ani până la aproximativ 1% . O doză cumulată de 1000g HCQ este atinsă în 7 ani cu o doză zilnică tipică de 400 mg.

în același studiu, toxicitatea nu a fost legată de vârstă, greutate sau doză zilnică, ci a fost legată de durata utilizării și a crescut rapid după 5 până la 7 ani; astfel, este important să se cunoască factorii de risc și să se utilizeze protocoale mai eficiente de screening la toți pacienții care depășesc 5 ani de expunere.

deși, Academia Americană de Oftalmologie indică faptul că doza cumulativă este cel mai important risc de toxicitate, un editorial din 2012, publicat în Canadian Journal of Ophthalmology a sugerat că doza zilnică sau doza / kg a fost cel puțin la fel de importantă.

incidența retinopatiei a scăzut semnificativ în ultimii ani, deoarece reumatologii nu prescriu în mod obișnuit 400 mg / zi HCQ, dar tratează în mod corespunzător pacienții pe baza greutății corporale ideale (IBW) .

IBW depinde de greutate (kg) și înălțime (inch) și este diferit pentru bărbați și femei. De exemplu:

– pentru masculi, IBW= 51,65 kg + 1,85 kg/inch mai mare de 5 picioare (1,52 m); 1 inch = 2,54 cm

– pentru femele, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/inch mai mare de 5 picioare (1,52 m) .

în practică, majoritatea subiecților primesc doza „tipică” de 400 mg (2 tabele) indiferent de greutate și ar trebui să fim mai precauți cu persoanele de statură mică la care o doză zilnică de 400 mg este prea mare și, prin urmare, riscul de toxicitate retiniană prin supradozaj este crescut. Astfel, pentru subiecții cu statură scurtă, dozele zilnice trebuie calculate pe baza greutății corporale ideale.

tulburările renale sau hepatice pot scădea rata efectivă de eliminare a medicamentului, care, de fapt, crește nivelul sângelui, deoarece clearance-ul hidroxiclorochinei este realizat atât de rinichi, cât și de ficat.

pacienții vârstnici pot prezenta un risc ridicat, deoarece evaluarea toxicității este mai dificilă, deoarece odată cu vârsta, pierderea difuză a pigmentării fundului face ca maculopatia ochiului taurului să fie greu de recunoscut.

printre factorii de risc asociați cu maculopatia cele mai importante au fost dozele cumulative și zilnice, deși am găsit rezultate contradictorii în diferite cercetări.

un nou studiu publicat în Reumatologia Clinica, în 2013, a găsit o asociere pozitivă între toxicitatea retinei și hipertensiunea arterială . Inducerea stresului oxidativ și a disfuncției endoteliale în caz de hipertensiune arterială ar putea explica această speculație, deoarece s-a demonstrat că cele două procese au acționat ca promotori ai leziunilor vasculare și aterosclerotice progresive, cu complicații trombotice suplimentare în pereții vasculari.

mecanismul de acțiune

mecanismul toxicității hidroxiclorochinei nu este complet înțeles. Deși primele modificări apar în citoplasma celulelor ganglionare și a fotoreceptorilor , cu implicarea ulterioară a epiteliului pigmentar retinian (RPE) unde medicamentul se leagă de melanină, acesta poate influența negativ metabolismul celulelor retiniene și poate duce la efectele toxice lente și cronice.

o altă ipoteză bazată pe localizarea maculară a toxicității este că absorbția luminii sau metabolismul conului poate juca un rol în efectul său .

Clearance-ul HCQ din sânge și urină poate dura luni până la ani după întreruperea tratamentului, iar funcția vizuală poate continua să se deterioreze lent chiar și după întreruperea tratamentului .

retinopatia hidroxiclorochină

retinopatia clorochină a fost descrisă pentru prima dată la începutul anilor ’60. hidroxiclorochina și clorochina funcționează în mod similar cu medicamentele antimalarice cu doze terapeutice și toxice diferite și produc un model similar de retinopatie.HCQ pare a fi considerabil mai puțin toxic pentru retină decât CQ, posibil deoarece clorochina trece mai ușor bariera hemato – retiniană .

simptome

în stadiile incipiente ale toxicității retinei HCQ, majoritatea pacienților ar putea fi asimptomatici. Când primele simptome încep să apară plângerile lor sunt următoarele: probleme cu citirea, diminuarea vederii culorilor, alterarea vizuală fină datorată scotomului central sau paracentral.

semne

examen de ochi biomicroscopie (examen lampă de alunecare). Chinolonele pot precipita în epiteliul cornean într-un model difuz punctiform sau asemănător cu vârtejul, care uneori poate duce la halouri vizuale . Acest semn este mai puțin frecvent cu HCQ decât CQ și efectul său este reversibil atunci când terapia este oprită .

examinarea câmpului vizual. Cele mai vechi scotoame sunt subtile, de obicei în 10 grade de fixare și sunt mai frecvente superior decât inferior fixării . În timp, scotoamele se măresc, se înmulțesc și implică fixarea, ceea ce reduce acuitatea vizuală.

examenul fundus (oftalmoscopie) poate rămâne complet normal chiar și după dezvoltarea scotomului central. Primele semne de toxicitate sunt pigmentarea fină a maculei, unele modificări neregulate ale pigmentării și pierderea reflexului de lumină foveală, uneori denumită premaculopatie .

în timp, acest lucru poate progresa și pigmentarea centrală neregulată poate deveni înconjurată de zona inelară de depigmentare a epiteliului pigmentar retinian, preponderent inferioară foveei. Acest model apare într-un stadiu avansat, numit maculopatie de ochi de taur, cu un defect de câmp vizual perifoveal corespunzător.

când este permis să avanseze, toxicitatea retinei HCQ produce o atrofie generalizată a epiteliului pigmentar retinian și duce la pierderea a până la trei funcții vizuale: acuitatea vizuală, câmpul vizual periferic și vederea nocturnă . În această etapă, este greu să o diferențiezi de retinita pigmentară .

Maculopatia ochiului Taurului. O femeie în vârstă de 55 de ani care a luat hidroxiclorochină timp de 10 ani înainte de apariția simptomelor. (A) fotografii de culoare fundus care arată maculopatia bull ‘ s-eye. (B) Autofluorescența fundului de ochi cu hipo-autofluorescență pestriță centrală cu marginea înconjurătoare a hiper-autofluorescenței. (C) SD-OCT prezintă subțierea parafoveală marcată a retinei, în special a straturilor fotoreceptoare exterioare.

screeningul pacienților tratați cu HCQ – practica actuală

noi recomandări pentru screeningul MACULOPATIEI HCQ / CQ au fost furnizate de Academia Americană de oftalmologie în 2011, care a subliniat necesitatea recunoașterii prevalenței toxicității, îmbunătățirea instrumentelor de evaluare a pacienților și detectarea timpurie a efectelor secundare ale retinei .

nu a fost încă descoperit niciun tratament pentru această tulburare, deci este imperativ să existe o bună colaborare între pacient și echipa de medici multidisciplinari (medic internist, reumatolog și oftalmolog) pentru a minimiza daunele toxice și a conștientiza cele mai bune practici ale acestora.

o examinare inițială înainte de începerea terapiei cu HCQ este considerată un punct de referință, datorită posibilității de a detecta orice maculopatie (de exemplu, degenerescența maculară legată de vârstă), care ar putea fi o contraindicație pentru consumul de droguri.

screeningul anual trebuie să înceapă nu mai devreme de 5 ani de la începerea tratamentului și chiar mai devreme în cazurile care au factori de risc asociați (Tabelul 1).

Tabelul 1

criteriile pacienților cu risc scăzut și ridicat pentru dezvoltarea maculopatiei hidroxiclorochine

hcq terapie	risc scăzut	risc ridicat
doza zilnică	< 6.5 mg/kg greutate corporală ideală pentru persoane scurte200-400mg/zi	> 6.5 mg/kg greutate corporală ideală pentru persoane fizice scurte> 400 mg/zi
durata de utilizare	<5 ani	> 5 ani
doza cumulativă	< 1000g( total)	> 1000g( total)
disfuncție renală / hepatică	–	+
boală retiniană sau maculopatie*	–	+	+	vârsta ( fără limită specificată)		vârstnici
*pacienții cu boală retiniană subiacentă pot prezenta un risc ridicat de toxicitate și este considerat de mulți drept o contraindicație pentru utilizarea hcq, deoarece maschează semnele timpurii ale toxicității și face screeningul mai puțin eficient sau imposibil.

deși nu există orientări bazate pe dovezi privind screeningul, unii cercetători preferă să vadă pacienții la fiecare 2 ani după inițierea terapiei, astfel încât să nu se piardă pentru urmărire .

în practică, se recomandă un examen oftalmologic (examen fundus + perimetrie centrală 10-2) și cel puțin un test obiectiv, dacă este posibil .

Tabelul 3

examinarea inițială pentru pacienții tratați cu HCQ

Teste subiective	teste obiective
acuitatea vizuală pentru distanță/citireexaminarea lămpii iluminate (cornee)examinarea funduluipremetrie centrală automatizată 10-2 (câmpul vizual Humphrey 10-2)fotografie fundus – opțional , dacă există modificări maculare pretratare
Fundus autofluorescence sau MF ERG sau OCT – macula

un examen oftalmologic înainte de inițierea terapiei medicamentoase este necesar pentru evaluarea oculară reală. Examinarea fundului are un rol important în detectarea oricăror modificări maculare, dar nu este considerată un instrument de screening sensibil, deoarece nu detectează stadiul incipient al toxicității retiniene .

retinopatia, maculopatia ochiului de taur vizibilă funduscopic, indică faptul că toxicitatea severă a determinat degenerarea ireversibilă a epiteliului pigmentar retinian și, deoarece este deja într-o etapă târzie, nu mai este necesar un test de screening .

testarea perimetriei automate standard 10-2 cu pată albă poate fi un test sensibil pentru stadiile incipiente ale toxicității, trebuie să includă parcele de deviere a modelului și eficacitatea acestuia, care depinde de cooperarea pacientului și experiența utilizatorului este critică. Testarea roșie poate fi mai sensibilă decât cea albă, dar este mai puțin specifică .

pierderea focală moderată a sensibilității retiniene trebuie recunoscută și luată în considerare printr-o evaluare serioasă, repetând examenul de câmp vizual și fiind completat de testul obiectiv pentru confirmarea maculopatiei. Într-o etapă avansată și tardivă, câmpul vizual prezintă un scotom tipic perifoveal .

într-un editorial publicat în 2013, Marmor MF a recomandat cel puțin 2 metode (1 obiectiv) pentru a confirma toxicitatea înainte de oprirea HCQ, pentru a fi sigur că aceste defecte de câmp nu sunt o variație subiectivă.

fundus autofluorescence (FAF) indică modificări marcate ale toxicității maculare în cazurile ușoare și severe, reprezentate de hipo-autofluorescența centrală pestriță cu marginea înconjurătoare a hiper-autofluorescenței, datorită pierderii epiteliului pigmentar retinian (RPE). FAF este un indicator sensibil al degenerării RPE cauzată de progresia toxică.

valoarea mfERG în toxicitatea retiniană este legată de stadiul tulburării și este un examen util pentru a documenta depresia paracentrală localizată a ERG în primele cazuri sau pentru a confirma maculopatia ochiului taurului . MfERG ar trebui să urmeze principiile Societății Internaționale de electrofiziologie clinică a vederii și ar trebui să caute un semnal relativ de slăbiciune în inelele parafoveale . Există dovezi că mfERG poate fi mai sensibil la pierderea funcțională paracentrală timpurie decât câmpul alb 10-2 .

SD-OCT (OCT de înaltă rezoluție) poate prezenta o subțiere localizată a straturilor retiniene în regiunea parafoveală și poate confirma toxicitatea în stadii incipiente, înainte de pierderea simptomatică a câmpului vizual .

s-a constatat că defectele retinopatiei HCQ timpurii prezintă o pierdere a joncțiunii segmentului interior/segmentului exterior (IS / OS) al fotoreceptorului perifoveal cu retina exterioară intactă direct sub fovee, creând semnul „farfurie zburătoare”, uneori chiar înainte ca modificările fundului oftalmoscopic să fie evidente .

studii recente au arătat că SD-OCT este un instrument sensibil de examinare, detectând întreruperea joncțiunii IS / OS a fotoreceptorului perifoveal chiar înainte de anomaliile epiteliului pigmentar retinian .

testarea grilei Amsler, testarea vederii culorilor, angiografia cu fluoresceină, electroretinograma cu câmp complet și electrooculograma nu mai sunt recomandate .

noile teste obiective sunt mai sensibile, deoarece fac o evaluare fină a modificărilor retiniene chiar și din stadiile incipiente, când nu există semne vizibile, dar se observă anomalii ale câmpului vizual și modificări ale OCT sau MF-ERG.

pacienții trebuie să fie conștienți de riscul de toxicitate și de rațiunea screeningului pentru a detecta modificările precoce și a minimiza pierderea vizuală, nu este necesară pentru a o preveni .

toxicitatea retiniană este un efect secundar foarte rar al terapiei cu hidroxiclorochină, dar atunci când a apărut, pierderea vederii poate fi permanentă și poate progresa chiar și la ani după încetarea medicației. Pacienții vor fi examinați la fiecare 3 luni, apoi anual, până când sunt stabili.

medicamentele trebuie întrerupte atunci când toxicitatea este recunoscută sau puternic suspectată, dar aceasta este o decizie care trebuie luată împreună cu pacientul – reumatologul, responsabil cu administrarea hidroxiclorochinei și – oftalmologul, responsabil cu screeningul vizual.