PMC

a trecut peste un secol de când a fost prezentată „ipoteza colesterolului” pentru patogeneza aterosclerozei1,2. În deceniile următoare, am aflat că sursele cheie de colesterol în patogeneza aterosclerozei sunt apolipoproteina B (apoB)-lipoproteinele din plasmă. Când se ia în considerare totalitatea dovezilor—din Epidemiologie, genetică (inclusiv studii de randomizare Mendeliană), biologie celulară, modele experimentale și studii clinice controlate randomizate—rolul fundamental al lipoproteinelor care conțin ApoB bogate în colesterol în boala cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD) este acum considerat pe scară largă ca fiind dovedit, central și cauzal. Lipoproteina cu densitate mică (LDL) este principalul motor al inițierii și progresiei plăcii aterosclerotice3. Într-adevăr, confirmarea unei legături directe între colesterolul plasmatic pe lipoproteinele care conțin apoB și ateroscleroza a dus la unul dintre cele mai mari progrese în medicina modernă: descoperirea și dezvoltarea statinelor.

rolul fundamental al lipoproteinelor care conțin ApoB bogate în colesterol în geneza aterosclerozei nu poate fi supraevaluat. Aceste lipoproteine aterogene cuprind resturi de chilomicron, lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), lipoproteine cu densitate intermediară, LDL și lipoproteine(a). ApoB este o proteină mare care învelește suprafața lipoproteinelor aterogene ca o schelă macromoleculară pentru a asigura integritatea structurală. Molecula apoB, prezentă într-o stoichiometrie definită, o singură copie pe particulă, servește și ca ligand pentru clearance-ul mediat de receptorul LDL. LDL este cea mai abundentă lipoproteină aterogenă din sângele De Post și cel mai proeminent motor al colesterolului circulant în peretele arterei. Cu toate acestea, dovezile din ce în ce mai mari demonstrează că majoritatea lipoproteinelor care conțin apoB (cu diametrul de până la aproximativ 70 nm), cu excepția chilomicronilor complet formați și a VLDL-urilor mari, sunt capabile să promoveze formarea placii4.deși lipoproteinele care conțin ApoB sunt necesare pentru aterogeneză, ele nu sunt singura forță în joc și sunt necesari câțiva alți factori umorali și parietali pentru a iniția și menține procesul de degenerare arterială în situri în general reproductibile și limitate geografic în arborele arterial. Aceste site-uri nu sunt aleatorii și sunt condiționate de parametri hemodinamici, cum ar fi stresul de forfecare scăzut și fluxul non-pulsatil sau non-laminar5. Aceste tulburări ale caracteristicilor fluxului coronarian sunt legate de topografia arborelui vascular și se găsesc în zonele de ramificare și curbură crescută a vaselor6. Deși caracteristicile hemodinamice joacă un rol important în specificitatea locului leziunilor aterosclerotice, ele însele nu sunt responsabile pentru inițierea aterosclerozei. Mai degrabă, acești factori hemodinamici induc segmente coronariene specifice și profilul lor de expresie genetică să interacționeze diferențiat cu factorii sistemici, rezultând susceptibilitatea la ateroscleroză la locații specifice7. Acești factori hemodinamici coronarieni locali și caracteristicile fluxului sunt intrinsec legate de funcția endotelială, inflamație și dezvoltarea ulterioară a aterosclerozei5. Stresul de forfecare scăzut și fluxul perturbat joacă un rol important în inițierea și propagarea aterosclerozei prin activarea celulelor endoteliale și reglarea în sus a moleculelor de adeziune pe suprafața lor. Aceste molecule de adeziune facilitează recrutarea celulelor inflamatorii circulante în spațiul subendotelial8. În plus, aceiași factori pot modifica funcția endotelială într-un mod care afectează funcțiile ateroprotectoare. De asemenea, proliferarea matricei și, prin urmare,o afinitate crescută pentru retenția LDL în aceste locuri, contribuie probabil la susceptibilitatea lor sporită la ateroscleroză7, 9.

după cum s-a menționat mai sus, lipoproteinele plasmatice care conțin apoB pătrund în mucoasa celulară endotelială a peretelui arterial în regiunile sensibile ale fluxului non-laminar și intră în spațiul intim unde pot fi prinse prin interacțiunea reziduurilor încărcate pozitiv (arginină și lizină) pe apoB cu grupările sulfat încărcate negativ ale proteoglicanilor subendoteliali10,11. În timp ce LDL este prins în matricea extracelulară, receptorii LDL (Ldlr) de pe celulele spumoase pot recunoaște LDL nativ sau minim modificat (MM-LDL), LDL oxidat fără modificări extinse ale proteinelor12. În timp ce retenția lipoproteinelor care conțin apoB în peretele arterial este inițial legată de legarea directă a LDL la lanțurile glicozaminoglican proteoglican, infiltrarea intimei de către macrofage care secretă molecule de legătură, cum ar fi lipoproteina lipază, declanșează o tranziție la legarea indirectă a lipoproteinelor care conțin apoB. Aceste molecule de legătură lucrează împreună în sincronizare cu alte modificări proaterogene ale matricei extracelulare și LDL, culminând cu o retenție sporită a lipoproteinelor aterogene13. Pe măsură ce oxidarea lipoproteinei devine mai profundă, afinitatea sa pentru LDLR se diminuează, dar capacitatea sa de a intra în celule crește de fapt datorită acțiunii receptorilor de captare, cum ar fi receptorul de captare-a (SRA) și CD3614. Spre deosebire de ldlr, receptorii de captare nu sunt supuși reglementării feedback-ului prin nivelurile celulare de colesterol; astfel, macrofagele arteriale pot internaliza cantități nereglementate de ester de colesterol și în cele din urmă se pot transforma în celule de spumă15,16. Această lipsă de reglare a feedback-ului ridică importanța cantitativă a receptorului de captare peste cea a LDLR în ceea ce privește cantitatea de absorbție a colesterolului de către macrofagele arteriale. Interesant este că lipoproteinele care conțin ApoB bogate în trigliceride (adică resturi) nu necesită modificări oxidative pentru a fi recunoscute și preluate masiv de macrofagele arteriale. Mai mult, aceste lipoproteine rămase incită la un răspuns inflamator mai profund decât ldls17. Dezbaterea privind potențialul aterogen relativ al LDL față de alte lipoproteine care conțin apoB se dezlănțuie și rămâne nerezolvată. Cu toate acestea, trebuie să rețineți că, eventual, cu excepția hipercolesterolemiei familiale severe, etiologia aterogenezei la persoana tipică reflectă mai mult acumularea de lipoproteine rămase decât cea a LDL-ului pur, epuizat de trigliceride. Aceasta este cunoscută sub numele de ipoteza post-prandială a aterogenezei, formulată pentru prima dată cu aproape 70 de ani în urmă18–20.

deși cea mai mare atenție a fost concentrată asupra rolului LDL oxidat în formarea celulelor spumoase, este de asemenea important să se ia în considerare faptul că formele neoxidate, modificate de LDL (mici dense, electronegative și în special desialilate) au fost implicate și în aterogeneză 21.

celulele spumoase încărcate cu colesterol activează un program de expresie a genelor care mărește căile inflamatorii și induce producerea diferitelor proteaze (de exemplu, colagenaze, elastaze și catepsine)22. Cumulativ, acest lucru are ca efect recrutarea mai multor monocite în intima coronariană și deschiderea pasajelor pentru sosirea celulelor musculare netede din media23. Vederea actuală a acestui proces vede răspunsul inițial la retenția subendotelială a lipoproteinelor ca o încercare adecvată și măsurată de a elimina resturile nedorite și periculoase din peretele arterei. În cele din urmă, totuși, răspunsul inflamator cronic care rezultă devine dezadaptativ în ateroscleroza avansată, în mare parte datorită comportamentului modificat al fagocitelor arteriale care stau la baza defectelor de rezolvare a inflamației24. Datorită încărcăturii lipidice, celulele spumoase vasculare pierd mobilitatea tipică celulelor inflamatorii și nu sunt capabile să iasă din peretele arterial. În plus, în primele etape ale dezvoltării plăcii, celulele apoptotice sunt preluate de alte fagocite într-un proces numit efferocitoză și sunt efectiv eliminate. Cu toate acestea, ateroscleroza în stadiu tardiv se caracterizează prin efferocitoză defectă, ceea ce duce la un răspuns inflamator crescut, la expansiunea miezului necrotic și la progresia plăcii. Necroza macrofagelor duce la un răspuns inflamator și mai proeminent într-un ciclu de auto-perpetuare.așa cum s-a discutat până acum, lipoproteinele care conțin apoB sunt intrinsec legate de inițierea, dezvoltarea și propagarea aterosclerozei. Pe de altă parte, lipoproteina cu densitate mare (HDL) este văzută ca anti-aterogenă datorită rolului său în extracția colesterolului celular și transportul invers al colesterolului. Experimentele pe animale care implică transplantul de segmente aortice aterosclerotice în gazde normolipidemice demonstrează scăderi ale conținutului de macrofage al aortei transplantate25. Mai mult, acest răspuns este exagerat de supraexprimarea apolipoproteinei A1 (apoA-I) în recipient26. Cu toate acestea, noi perspective asupra biologiei HDL dau o poveste mai complexă. Deși direcționarea colesterolului LDL (LDL-C) a avut rezultate uimitoare, este îngrijorător faptul că intervențiile care vizează colesterolul HDL (HDL-C) nu au dat beneficii, având în vedere că asocierea epidemiologică a HDL-C și ASCVD este cel puțin la fel de puternică ca cea a LDL-C27–29. După cum se dovedește, HDL-C, o măsură statică a colesterolului celular transportată de HDL plasmatic, poate fi un surogat slab pentru activitățile biologice cheie ale HDL. Deși HDL îndeplinește nenumărate funcții non-redundante care se extind dincolo de metabolismul lipidic (de exemplu, proprietăți antioxidante, antiplachetare, antiinflamatorii și anti-apoptotice), rolul său în transportul invers al colesterolului poate fi cel mai important în ceea ce privește atenuarea dezvoltării plăcii, vulnerabilitatea și (în cele din urmă) evenimente aterosclerotice catastrofale (Figura 1)30. În acest sens, o măsură dinamică a funcției HDL poate spori capacitatea sa de prognostic. O investigație inițială a arătat că testarea efluxului de colesterol din celulele cultivate (primul pas în transportul invers al colesterolului) a fost mai strâns corelată cu grosimea mediei intime carotide și boala coronariană angiografică în comparație cu HDL-C31. Un alt studiu a demonstrat că capacitatea de eflux a colesterolului prezice evenimente ASCVD incidente32. Aceste constatări au fost validate într-un studiu amplu suplimentar33,34, dar contestate într-un altul34. HDL este format din particule care variază ca mărime, compoziție și funcție35. Probabil, cel puțin o parte din eterogenitatea funcțională a spectrului HDL se explică prin diferențele dintre proteom și lipidome36,37. Această fațetă a biologiei HDL este un punct central actual al investigației intense care poate da roade dezvoltării mai inteligente a medicamentelor.

miezul necrotic nu este singura modificare compozițională care afectează dimensiunea și stabilitatea plăcii. Plăcile avansate sunt, de asemenea, marcate de prezența cristalelor de colesterol. Interesant este că unele dintre cristale sunt derivate din eritrocite, ale căror membrane sunt cele mai bogate în colesterol liber dintre toate celulele din organism. Hemoragia intraplacă a apărut ca un factor semnificativ care contribuie la extinderea nucleului necrotic38. Se crede că sursa hemoragiei provine din capilare noi scurgeri care se infiltrează în placă ca încercări inutile de neovascularizare ca răspuns la un mediu hipoxic creat de creșterea sarcinii leziunii și a macrofagelor inflamatori39. Capilarele din placă nu au de obicei o membrană bazală intactă, sunt slab stabilizate de pericitele înconjurătoare și prezintă joncțiuni endoteliale mai puțin strânse, toți factorii probabil responsabili de incapacitatea lor de a menține conținutul.

înghițirea macrofagelor cristalelor de colesterol orde novo formarea cristalelor de colesterol intracelular va induce destabilizarea lizozomală și eliberarea catepsinei B în citoplasmă, care activează un complex de semnalizare multimolecular cunoscut sub numele de receptorul Pirinei 3 (nlrp3) care conține repetare bogată în leucină care leagă nucleotidele inflammasome40. Activarea inflammasomului NLRP3 are ca rezultat producerea mediată de caspază-1 a interleukinei-1 beta (IL-1 inkt) și, în cele din urmă, a IL-6, care amplifică Cascada inflamatorie41. Semnificația acestei descoperiri trebuie subliniată, deoarece oferă o relație mecanicistă între hipercolesterolemie și inflamația vasculară42. Importanța cristalelor de colesterol din celulele spumoase se extinde dincolo de capacitatea sa de a spori inflamația. Colesterolul cristalin poate provoca, de asemenea, ruperea plăcii prin întreruperea fizică a capacului fibros43.Abela și Aziz44, 45 și Kellner-Weibelet al.44,45 a investigat rolul colesterolului cristalin în leziunile aterosclerotice avansate. Ei au observat că cristalizarea colesterolului poate duce la cristale de colesterol cu margini ascuțite, cu potențialul de a penetra membranele biologice. Ei au emis ipoteza că aceste cristale de colesterol ar putea induce ruperea plăcii prin perforarea mecanică a straturilor exterioare ale plăcilor aterosclerotice. Pentru a susține această ipoteză, au folosit microscopia electronică de scanare pentru a demonstra cristale de colesterol care perforează intima arterială la pacienții care au murit din cauza sindromului coronarian acut46. Autorii nu au găsit cazuri de perforare a cristalului de colesterol la subiecții cu ateroscleroză severă, dar fără evenimente cardiace acute. Aceste studii de pionierat au fost primele care sugerează că cristalele de colesterol pot declanșa întreruperea plăcii și leziuni vasculare. Cu toate acestea, deși aceste studii sunt convingătoare, nu este pe deplin clar dacă cristalele de colesterol sunt legate cauzal sau sunt doar trecători de ruptura plăcii.

accentul acestei revizuiri a fost pus pe modele experimentale de ateroscleroză care se întind pe numeroase decenii. Cu toate acestea, mai multe linii ortogonale de dovezi au stabilit acum clar legătura dintre lipide și ASCVD. Începând cu vizionarul Framingham Heart Study din 1948, numeroase studii epidemiologice mari efectuate pe tot globul au oferit rezultate foarte reproductibile47–51. Consistența epidemiologiei a fost cu adevărat uimitoare și a sugerat asocierea LDL-C cu ASCVD. Demonstrarea rolului cauzal al LDL cu ASCVD a apărut din genetică (hipercolesterolemie familială, studii de Asociere la nivelul genomului și studii de randomizare Mendeliană). Persoanele cu LDL-C crescut genetic prezintă un risc ridicat pentru ASCVD, în timp ce persoanele cu LDL-C scăzut genetic prezintă un risc deosebit de scăzut pentru ASCVD. Rezultatele marilor studii prospective, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, au susținut în continuare ideea că LDL este cauzal în ASCVD, deși mulți investigatori de ani de zile au atribuit beneficiile statinelor efectelor lor „pleiotropice” 52–57. Rezultatele studiului improved-IT (îmbunătățirea reducerii rezultatelor: Vytorin effectiveness International Trial) au creat în cele din urmă o pană între certitudine și îndoială58. Toate lucrurile luate în considerare, există acum dovezi fără echivoc că lipoproteinele care conțin ApoB bogate în colesterol sunt indisolubil legate de ASCVD și sunt principalii factori ai acestui proces. Timp de două decenii și jumătate, statinele s-au bucurat de un statut privilegiat; au fost considerate cea mai eficientă clasă de medicamente pentru a reduce evenimentele LDL-C și ASCVD la care niciun medicament suplimentar nu a afectat rezultatele. Studiul IMPROVE-IT a inaugurat noua eră în care scăderea LDL cu agenți non-statinici a demonstrat capacitatea de a adăuga beneficiile terapiei cu statine58. Acest lucru a adus energie reînnoită pentru descoperirea unor noi strategii de scădere a colesterolului. În ultimul deceniu, cercetătorii au legat cu succes perspectivele genetice de căile moleculare, permițând dezvoltarea rapidă a unei noi clase de medicamente puternice de scădere a LDL-C, inhibitorii proprotein convertase subtilisin-kexin de tip 9 (PCSK9) 59-61. Acești agenți dețin potențialul de a transforma reducerea riscului ASCVD, având în vedere puterea lor extraordinară de scădere a LDL62. Cu toate acestea, este probabil ca epidemia de boli cardiovasculare să fie oprită de un agent de scădere a LDL început de obicei atunci când pacientul este aproape sau a avut deja primul eveniment ischemic? Noi nu credem. Adevărata revoluție în prevenirea și gestionarea ASCVD va veni cu instrumente care interzic dezvoltarea plăcii (necesară unui număr mare de indivizi relativ tineri și sănătoși) și instrumente care induc regresia plăcii (necesară pacienților cu boală stabilită). Aceste instrumente pot afecta procesele parietale, cum ar fi funcția endotelială, răspunsurile inflamatorii, supraviețuirea și ieșirea macrofagelor și efluxul lipidic. La ultima verificare, nimic din literatura de specialitate nu prevede sosirea acestor instrumente în practică în curând.