exercițiu/antrenamentedit
multe adaptări biochimice ale mușchilor scheletici care au loc în timpul unui singur exercițiu sau a unei durate prelungite de antrenament, cum ar fi creșterea biogenezei și capacității mitocondriale, creșterea glicogenului muscular și o creștere a enzimelor care se specializează în absorbția glucozei în celule precum GLUT4 și hexokinaza II sunt considerate a fi mediate parțial de AMPK atunci când este activat. În plus, descoperirile recente pot sugera un rol direct AMPK în creșterea aportului de sânge la celulele musculare exercitate/instruite prin stimularea și stabilizarea atât a vasculogenezei, cât și a angiogenezei. Luate împreună, aceste adaptări apar cel mai probabil ca urmare a creșterilor temporare și menținute ale activității AMPK cauzate de creșterea raportului AMP:ATP în timpul perioadelor unice de exerciții fizice și de antrenament pe termen lung.
în timpul unui singur exercițiu acut, AMPK permite celulelor musculare contractante să se adapteze la provocările energetice prin creșterea expresiei hexokinazei II, translocarea GLUT4 în membrana plasmatică, pentru absorbția glucozei și prin stimularea glicolizei. Dacă atacurile de exercițiu continuă printr-un regim de antrenament pe termen lung, AMPK și alte semnale vor facilita contractarea adaptărilor musculare prin escortarea activității celulelor musculare la o tranziție metabolică, rezultând o abordare de oxidare a acizilor grași la generarea ATP, spre deosebire de o abordare glicolitică. AMPK realizează această tranziție la modul oxidativ al metabolismului prin reglarea și activarea enzimelor oxidative precum hexokinaza II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, citocromul C și TFAM.
activitatea AMPK crește odată cu exercițiul fizic, iar complexul LKB1/MO25 / STRAD este considerat a fi AMPKK major în amonte al protein kinazei activate de 5′-AMP fosforilând subunitatea de AMPK la Thr-172. Acest fapt este încurcat, având în vedere că, deși s-a demonstrat că abundența proteinelor AMPK crește în țesutul scheletic cu antrenament de anduranță, nivelul său de activitate s-a dovedit a scădea odată cu antrenamentul de anduranță atât în țesutul antrenat, cât și în cel neinstruit. În prezent, activitatea AMPK imediat după o perioadă de 2 ore de exercițiu a unui șobolan antrenat de anduranță este neclară. Este posibil să existe o legătură directă între scăderea observată a activității AMPK în mușchiul scheletic antrenat de anduranță și scăderea aparentă a răspunsului AMPK la exerciții fizice cu antrenament de anduranță.
controversă cu privire la rolul AMPK în adaptarea antrenamentului la exerciții fizice
deși activarea AMPKalpha2 a fost considerată importantă pentru adaptările mitocondriale la antrenamentul la exerciții fizice, un studiu recent care investighează răspunsul la antrenamentul la exerciții fizice la șoarecii Knockout AMPKa2 se opune acestei idei. Studiul lor a comparat răspunsul la antrenamentul fizic al mai multor proteine și enzime la șoarecii de tip sălbatic și AMPKalpha2 knockout. Și chiar dacă șoarecii knock-out au avut markeri bazali mai mici ai densității mitocondriale (COX-1, CS și HAD), acești markeri au crescut în mod similar cu șoarecii de tip sălbatic după antrenament. Aceste descoperiri sunt susținute de un alt studiu care nu arată, de asemenea, nicio diferență în adaptările mitocondriale pentru a exercita antrenamentul între șoarecii sălbatici și cei knockout.
durata maximă de viațăedit
omologul C. elegans al AMPK, aak-2, a fost demonstrat de Michael Ristow și colegii săi că este necesar pentru prelungirea duratei de viață în stările de restricție a glucozei care mediază un proces numit mitohormeză.
metabolismul Lipidicedit
unul dintre efectele exercițiului este o creștere a metabolismului acizilor grași, care oferă mai multă energie celulei. Una dintre căile cheie în reglarea AMPK a oxidării acizilor grași este fosforilarea și inactivarea acetil-CoA carboxilazei. Acetil-CoA carboxilaza (ACC) transformă acetil-CoA în malonil-CoA, un inhibitor al carnitinei palmitoiltransferazei 1 (CPT-1). CPT-1 transportă acizii grași în mitocondrii pentru oxidare. Prin urmare, inactivarea ACC are ca rezultat creșterea transportului de acizi grași și oxidarea ulterioară. De asemenea, se crede că scăderea malonil-CoA apare ca urmare a decarboxilazei malonil-CoA (MCD), care poate fi reglementată de AMPK. MCD este un antagonist al ACC, decarboxilând malonil-CoA la acetil-CoA, rezultând scăderea malonil-CoA și creșterea oxidării CPT-1 și a acizilor grași.AMPK joacă, de asemenea, un rol important în metabolismul lipidic în ficat. De mult timp se știe că ACC hepatic a fost reglat în ficat prin fosforilare. AMPK fosforilează și inactivează 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductaza (HMGCR), o enzimă cheie în sinteza colesterolului. HMGR transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, care este fabricat din acetil-CoA, în acid mevalonic, care apoi călătorește în jos mai multe etape metabolice pentru a deveni colesterol. AMPK, prin urmare, ajută la reglarea oxidării acizilor grași și a sintezei colesterolului.
transportul glucozei
insulina este un hormon care ajută la reglarea nivelului de glucoză din organism. Când glicemia este ridicată, insulina este eliberată din insulele Langerhans. Insulina, printre altele, va facilita apoi absorbția glucozei în celule prin creșterea expresiei și translocării transportorului de glucoză GLUT-4. Cu toate acestea, în condiții de exercițiu, nivelurile de zahăr din sânge nu sunt neapărat ridicate, iar insulina nu este neapărat activată, totuși mușchii sunt încă capabili să aducă glucoză. AMPK pare să fie responsabil în parte pentru această absorbție de glucoză indusă de exerciții fizice. Goodyear și colab. observat că, cu efort, concentrația de GLUT-4 a fost crescută în membrana plasmatică, dar a scăzut în membranele microzomale, sugerând că exercițiul facilitează translocarea glut-4 vezicular în membrana plasmatică. În timp ce exercițiul acut crește translocarea GLUT-4, antrenamentul de anduranță va crește cantitatea totală de proteine GLUT-4 disponibile. S-a demonstrat că atât contracția electrică, cât și tratamentul cu ribonucleotidă AICA (AICAR) cresc activarea AMPK, absorbția glucozei și translocarea GLUT-4 în mușchiul membrelor posterioare perfuzate de șobolan, legând absorbția glucozei indusă de efort de AMPK. Injecțiile cronice AICAR, care simulează unele dintre efectele antrenamentului de anduranță, cresc, de asemenea, cantitatea totală de proteină GLUT-4 din celula musculară.
două proteine sunt esențiale pentru reglarea expresiei GLUT-4 la nivel transcripțional – factorul de îmbunătățire a miocitelor 2 (MEF2) și factorul de îmbunătățire a GLUT4 (GEF). Mutațiile din regiunile de legare a ADN-ului pentru oricare dintre aceste proteine au ca rezultat ablația expresiei transgene GLUT-4. Aceste rezultate au determinat un studiu în 2005 care a arătat că AMPK fosforilează direct GEF, dar nu pare să activeze direct MEF2. Cu toate acestea, s-a demonstrat că tratamentul cu AICAR crește transportul ambelor proteine în nucleu, precum și crește legarea ambelor la regiunea promotorului GLUT-4.
există o altă proteină implicată în metabolismul carbohidraților, care este demnă de menționat împreună cu GLUT-4. Enzima hexokinază fosforilează un zahăr cu șase atomi de carbon, mai ales glucoza, care este primul pas în glicoliză. Când glucoza este transportată în celulă, aceasta este fosforilată de hexokinază. Această fosforilare împiedică glucoza să părăsească celula și, prin schimbarea structurii glucozei prin fosforilare, scade concentrația moleculelor de glucoză, menținând un gradient pentru ca mai multă glucoză să fie transportată în celulă. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. Stimularea AICAR a AMPK crește citocromul C și sintaza de aminolevulinat-aminolevulinat (ALAS), o enzimă care limitează viteza implicată în producerea de hem. De asemenea, malat dehidrogenaza și succinat dehidrogenaza cresc, precum și activitatea citratului sintazei, la șobolanii tratați cu injecții cu AICAR. În schimb, la șoarecii knockout lkb1, există scăderi ale activității citocromului C și citratului sintazei, chiar dacă șoarecii sunt „instruiți” prin exerciții voluntare.
AMPK este necesar pentru creșterea expresiei receptorului gamma coactivator activat de proliferator peroxizom-1 inkt (PGC-1 inkt) în mușchiul scheletic ca răspuns la depleția creatinei. PGC-1 este un regulator transcripțional pentru genele implicate în oxidarea acizilor grași, gluconeogeneză, și este considerat regulatorul principal pentru biogeneza mitocondrială.
pentru a face acest lucru, îmbunătățește activitatea factorilor de transcripție precum factorul respirator nuclear 1 (NRF-1), factorul de îmbunătățire a miocitelor 2 (MEF2), factorul celulei gazdă (HCF) și altele. De asemenea, are o buclă de feedback pozitiv, sporind propria expresie. Atât elementul de răspuns mef2, cât și elementul de răspuns cAMP (CRE) sunt esențiale pentru activitatea promotorului PGC-1 inqc indusă de contracție. Șoarecii knock-out lkb1 prezintă o scădere a PGC-1 XV, precum și a proteinelor mitocondriale.
hormon tiroidian
AMPK și hormonul tiroidian reglează unele procese similare. Cunoscând aceste asemănări, Winder și Hardie și colab. a proiectat un experiment pentru a vedea dacă AMPK a fost influențat de hormonul tiroidian. Ei au descoperit că toate subunitățile AMPK au fost crescute în mușchii scheletici, în special în soleus și cvadriceps roșu, cu tratament cu hormoni tiroidieni. A existat, de asemenea, o creștere a fosfo-ACC, un marker al activității AMPK.
sisteme de detectare a glucozei
pierderea AMPK a fost raportată pentru a modifica sensibilitatea celulelor de detectare a glucozei, prin mecanisme slab definite. Pierderea subunității AMPKa2 în celulele beta pancreatice și neuronii hipotalamici scade sensibilitatea acestor celule la modificările concentrației extracelulare de glucoză. În plus, expunerea șobolanilor la crize recurente de hipoglicemie/glucopenie indusă de insulină reduce activarea AMPK în hipotalamus, suprimând în același timp răspunsul contrareglator la hipoglicemie. Activarea farmacologică a AMPK prin administrarea medicamentului activator AMPK AICAR, direct în hipotalamus, poate crește răspunsul contrareglator la hipoglicemie.
leziuni lizozomale, boli inflamatorii și metforminEdit
AMPK este recrutat la lizozomi și reglat la lizozomi prin mai multe sisteme de semnificație clinică. Aceasta include complexul AXIN-LKB1, care acționează ca răspuns la limitările de glucoză care funcționează independent de detectarea AMP, care detectează glucoza scăzută ca absență a fructozei-1,6-bifosfat printr-un set dinamic de interacțiuni între v-ATPază-aldolază localizată lizozomal în contact cu reticulul endoplasmatic localizat TRPV. Un al doilea sistem de control AMPK localizat la lizozomi depinde de sistemul Galectin-9-TAK1 și de răspunsurile la ubiquitinare controlate de enzime deubiquitinante, cum ar fi USP9X, care conduc la activarea AMPK ca răspuns la deteriorarea lizozomală, o afecțiune care poate apărea biochimic, fizic prin agregate proteice, cum ar fi tau proteopatic în boala Alzheimer, silice cristalină care provoacă silicoză, cristale de colesterol care provoacă inflamație prin inflammasomul NLRP3 și ruptura leziunilor aterosclerotice, cristale de urați asociate cu guta sau în timpul invaziei microbiene, cum ar fi Mycobacterium tuberculoza sau coronavirusurile care cauzează SARS. Ambele sisteme localizate lizozomal de mai sus care controlează AMPK îl activează ca răspuns la metformină, un medicament anti-diabetc prescris pe scară largă.
suprimarea și promovarea tumorii
unele dovezi indică faptul că AMPK poate avea un rol în suprimarea tumorii. Studiile au descoperit că AMPK poate exercita majoritatea sau chiar toate proprietățile de suprimare a tumorii ale kinazei hepatice B1 (LKB1). În plus, studiile în care activatorul AMPK metformin a fost utilizat pentru a trata diabetul au găsit o corelație cu un risc redus de cancer, comparativ cu alte medicamente. Studiile genei knockout și knockdown cu șoareci au descoperit că șoarecii fără gena care să exprime AMPK au avut riscuri mai mari de a dezvolta limfoame, deși, deoarece gena a fost eliminată la nivel global în loc de doar în celulele B, a fost imposibil să se concluzioneze că AMP knockout a avut efecte autonome celulare în celulele progenitoare tumorale.
în schimb, unele studii au legat AMPK cu rolul de promotor tumoral prin protejarea celulelor canceroase de stres. Astfel, odată ce celulele canceroase s-au format într-un organism, AMPK poate schimba de la protejarea împotriva cancerului la protejarea cancerului în sine. Studiile au descoperit că celulele tumorale cu AMPK knockout sunt mai susceptibile la moarte prin înfometarea glucozei sau detașarea matricei extracelulare, ceea ce poate indica faptul că AMPK are un rol în prevenirea acestor două rezultate. Nu există dovezi directe că inhibarea AMPK ar fi un tratament eficient pentru cancer la om.