către Editor:
în urmă cu 10 ani, Administrația SUA pentru alimente și Medicamente a aprobat erlotinib în setările de a doua și a treia linie pentru pacienții cu cancer pulmonar neselectat avansat (NSCLC). Activarea mutațiilor EGFR a fost descoperită prin analizarea subgrupurilor de pacienți care au răspuns la inhibitorul tirozin kinazei EGFR reversibil oral, de primă generație, cu o singură țintă (TKI). Nouă studii randomizate, de fază III, controlate prin chimioterapie, la pacienți netratați anterior cu NSCLC mutant EGFR, au arătat superioritatea gefitinib, erlotinib și, respectiv, afatinib, în ceea ce privește rata de răspuns și supraviețuirea fără progresie. Rata de răspuns este în intervalul de 70% și supraviețuirea fără progresie aproximativ 1 an. Ștergerile de Exon 19 în cadru reprezintă aproximativ 45% din mutațiile globale ale EGFR și jumătate din cele sensibilizante . Terapiile vizate de nouă generație sunt în prezent în curs de dezvoltare clinică. Cu toate acestea, secvența de tratament este încă dezbătută după o primă linie de regim EGFR TKI la acești pacienți selectați molecular. Raportăm aici un caz al unui pacient metastatic cu adenocarcinom pulmonar mutant EGFR care a obținut o supraviețuire prelungită de 10 ani prin multiple tratamente chirurgicale și medicale (fig. 1).
vizualizare grafică a istoricului medical al pacientului, conform progreselor cercetării clinice translaționale. EMA: Agenția Europeană pentru medicamente; FDA: Administrația SUA pentru alimente și medicamente; ADC: adenocarcinom.
pacienta noastră avea 60 de ani când o tuse cronică a dus la diagnosticul unui adenocarcinom al lobului inferior drept în ianuarie 2005. Ea a fumat cinci până la șase trabucuri pe zi de la vârsta de 53 până la 58 de ani, a fost tratată pentru hipertensiune arterială și a suferit o histerectomie în 1999 pentru confortul personal. A prezentat o efuziune pericardică inițială cu citologie pozitivă. Tumoarea a fost apoi clasificată în stadiul IV (cT4N1pM1a), conform clasificării actuale a șaptea TNM. Astfel, ea a fost tratată cu un dublu de chimioterapie pe bază de platină cu șase cicluri. Tumora a progresat în noiembrie 2006 și noi biopsii au relevat o deleție E746 A750 în exonul 19 al genei EGFR. Neratinib a fost apoi administrat fără succes timp de 3 luni cu diaree de gradul 2 și ulcerații cutanate de gradul 1 ale degetului arătător. Tumora a progresat prin trei cicluri de pemetrexed. S-a propus ca pacientul nostru să se alăture unui studiu de fază 1 care testează un inhibitor de transducție a semnalului oral atât cu funcții antiangiogene (inhibarea VEGFR1-3), cât și anti−HER (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Ea a prezentat foliculită facială de gradul 1, diaree de gradul 2 și hipertensiune arterială de gradul 3, în ciuda unei asociații de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei și diuretic tiazidic. Prin urmare, doza de medicament a fost scăzută cu 25%. BMS690514 a fost întrerupt după 1 lună din cauza unei cardiomiopatii Tako-Tsubo și a fost reluat cu o jumătate de doză. După 15 luni de tratament, pacientul a fost supus unei proceduri chirurgicale extinse într-un context de răspuns parțial remarcabil. Reziduurile tumorale au fost găsite în adenopatiile mediastinale care au condus la iradierea locală. BMS690514 a fost întrerupt după o terapie adjuvantă de 5 luni. Interesant este că analizele moleculare postoperatorii nu au evidențiat nicio mutație EGFR, ci o polisomie a cromozomului 7. 1 an mai târziu, tumoarea a recidivat în tot parenchimul pulmonar. Gefitinib a fost administrat fără succes timp de 1 lună și a fost schimbat cu o prescripție de a șasea linie de 85% erlotinib cu doză completă (din cauza toxicității cutanate de gradul 2). Boala a rămas stabilă timp de 3 ani într-un context de toxicitate cutanată de gradul 2 gestionabilă și unul carcinom bazocelular cutanat rezecat. În octombrie 2013, pacientul a fost înrolat în studiul AZD 9291 de fază 1, care a testat acest inhibitor oral zilnic ireversibil al RFGe. După 1 an, ea prezintă încă un răspuns parțial excelent, cu o stare fizică excelentă și activități zilnice normale.
Din cunoștințele noastre, acest articol prezintă cea mai lungă supraviețuire raportată a unui pacient cu cancer pulmonar metastatic cu mutație EGFR. O pacientă Chineză care a suferit un cancer pulmonar metastatic cu mutație EGFR a obținut o supraviețuire de 8 ani. Ea a fost tratată cu două secvențe alternate de chimioterapie convențională și gefitinib . Mai multe cazuri publicate au raportat o supraviețuire de 3 ani pentru pacienții cu cancer pulmonar metastatic. Toți au fost tratați cu cel puțin o linie EGFR TKI . Dependența oncogenă a cancerului pulmonar NSCLC mutant EGFR este bine cunoscută: momentul primei administrări TKI nu afectează rata de răspuns și nici supraviețuirea globală a pacienților . Spre deosebire de datele in vitro, nu există rezistență încrucișată clinică între sărurile de platină și EGFR TKI. Cu toate acestea, succesiunea terapiilor vizate și administrarea chimioterapiei convenționale este încă în dezbatere după prima linie. Mok și colab. recent, s-a raportat că, la progresia tratamentului cu gefitinib de primă linie, chimioterapia standard singură, fără continuarea tratamentului cu gefitinib, ar trebui să fie terapia preferată de a doua linie.
aproximativ 60% dintre pacienții care progresează prin TKI EGFR de primă linie dezvoltă o mutație de rezistență, cum ar fi T790M. a doua generație de TKI EGFR, cum ar fi afatinib și dacomitinib, nu a reușit să depășească rezistența dobândită semnificativă la erlotinib și gefitinib . CO1686 și AZD9291 sunt TKI EGFR de a treia generație care se pot lega ireversibil de mutațiile sensibilizante EGFR, precum și de mutația T790M dobândită, cu selectivitate ridicată în comparație cu EGFR de tip sălbatic . Alte mecanisme de rezistență pot implica amplificarea c–met sau HER2, transformarea fenotipică în cancer cu celule mici sau tranziția epitelial-mezenchimală. 20% din mecanismele moleculare de rezistență la EGFR TKI sunt încă necunoscute. Cazul de față are valoare în ceea ce privește inhibarea EGFR. Pacientul nostru a prezentat o rezistență primară la neratinib, TKI – ul său inițial EGFR (un inhibitor pan-HER cu activitate incontestabilă în cancerul de sân). Acest eșec este în concordanță cu lipsa activității neratinibului în mutațiile clasice de sensibilizare a EGFR (adică mutațiile exonului 19 și exonului 21). Un studiu de fază II nu a reușit să confirme relevanța clinică a acestui inhibitor Pan-HER ireversibil de a doua generație la pacienții cu cancer pulmonar . Pacientul a fost apoi expus la compusul BMS690514. Acesta este un inhibitor de transducție a semnalului pleiotropic cu activitate indiscutabilă asupra mutațiilor sensibilizante EGFR, dar asupra căruia dezvoltarea a fost oprită după un studiu randomizat de fază II comparativ cu erlotinib, care a demonstrat citiri similare ale eficacității, dar toxicitate crescută. Interesant este că mutația inițială EGFR nu a fost găsită după operație (secvențierea Sanger). Am introdus gefitinib în 2010 din trei motive principale: 1) tumora a adăpostit o ștergere Exon 19 EGFR în 2006; 2) lipsa mutației EGFR pe eșantionul chirurgical din 2008 este probabil legată de contextul răspunsului parțial excelent concomitent (clona EGFR a fost probabil o clonă minoră la acel moment); și 3) pacientul a beneficiat de BMS690514, care este, de asemenea, un inhibitor EGFR. La recidivă, pacientul a fost expus la gefitinib fără succes, dar controlat în mod adecvat de erlotinib. Explicațiile cele mai probabile pentru lipsa eficacității gefitinibului de 250 mg față de activitatea clară cu erlotinib de 100 mg sunt următoarele: 1) expunerea plasmatică suboptimă cu gefitinib ; și 2) rezistență încrucișată între EGFR TKIs. Într-adevăr, trei cazuri publicate raportează o eficacitate semnificativă a erlotinibului în cancerul pulmonar rezistent la gefitinib . În general, prin inhibitori secvențiali ai EGFR, pacientul nostru a obținut trei supraviețuiri fără progresie de peste 1 an în liniile a patra, a șasea și, respectiv, a șaptea. Eficacitatea actuală a AZD9291 a treia generație EGFR TKI în acest caz este în concordanță cu rezultatele clinice raportate recent . În cele din urmă, procedura chirurgicală foarte extinsă efectuată la 3 ani de la diagnosticul inițial trebuie să fi fost un punct cheie în supraviețuirea pe termen lung a pacientului nostru. Într-adevăr, prin reducerea sarcinii tumorale, este posibil ca intervenția chirurgicală să fi permis o scădere a numărului de clone rămase de rezistență la EGFR, întârziind astfel recidiva și permițând un interval fără tumori de 2 ani.
În ciuda limitărilor unui raport de caz, această supraviețuire pe termen lung a unui pacient NSCLC metastatic cu mutație EGFR oferă un exemplu de secvență terapeutică optimă. În consecință, studiile clinice Prospective sunt justificate pentru a valida o astfel de terapie secvențială și calendarul acesteia.