trigliceride De Post, lipoproteine cu densitate mare și risc de infarct miocardic

în ultimele patru decenii de când nivelul colesterolului seric a fost legat pentru prima dată de boala aterosclerotică, au fost identificați un număr de markeri suplimentari în încercarea de a caracteriza mai bine potențialul aterogen al profilului lipidic. Relațiile lipoproteinelor bogate în esteri de colesterol (LDL și HDL) cu ateroscleroza au fost clar stabilite. Datele recente sugerează că lipoproteinele bogate în TG (chilomicroni, resturi de chilomicroni și VLDL) pot juca, de asemenea, un rol în aterogeneză.12345

în ciuda cercetărilor ample din ultimele decenii, rămâne neclar dacă TG plasmatic, ca marker pentru lipoproteinele bogate în TG, are o valoare independentă în prezicerea riscului de boli cardiovasculare. O conferință recentă a National Institutes of health consensus a concluzionat că datele pentru a susține o judecată a unei relații cauzale a TG crescute cu boli cardiovasculare sunt „amestecate.”6 cele mai multe cazuri de control și studii prospective de cohortă care au examinat relația TG de post cu privire la riscul bolilor cardiovasculare au raportat asociații puternice brute.78 se pare că există relații metabolice complexe între lipoproteinele bogate în esteri de colesterol și trigliceride19, iar controlul pentru alți parametri lipidici poate atenua substanțial asocierea TG.789 în special, controlul colesterolului HDL, care este invers corelat cu TG, tinde să atenueze substanțial asocierea TG cu CHD.10

după cum a subliniat anterior Austin et al8 și Crique et al,11 evaluarea oricărei relații a TG cu riscurile bolilor cardiovasculare este complicată de mai multe probleme metodologice. În primul rând, există o variabilitate considerabilă în interiorul individului în nivelurile TG măsurate.12 În al doilea rând, distribuția nivelurilor de TG În populație nu este normală.13 În al treilea rând, TG sunt puternic corelate cu alți parametri lipidici.1415 în al patrulea rând, există relații metabolice complexe între lipoproteinele bogate în esteri TG și colesterol, care pot interacționa pentru a crește riscurile bolilor cardiovasculare.1916 într – o încercare de a înțelege mai bine interacțiunile complexe ale lipoproteinelor bogate în esteri de TG și colesterol, am examinat relațiile dintre nivelul TG De Post, alți parametri lipidici și factorii de risc nelipid cu risc de IM într–un studiu de 340 de cazuri și un număr egal de subiecți de control potriviți pe vârstă, sex și cartier de reședință.

metode

metodele studiului de sănătate din zona Boston au fost descrise anterior.1718 pe scurt, am revizuit toate admiterile între 1 ianuarie 1982 și 31 decembrie 1983, la îngrijirea coronariană și alte unități de terapie intensivă din șase spitale suburbane din Boston (Emerson, Framingham Union, Leonard Morse, Mount Auburn, Newton-Wellesley și Waltham-Weston) pentru a identifica cazurile eligibile. Cei eligibili pentru includere au fost bărbați sau femei albe <76 de ani care locuiau în zona Boston și nu aveau antecedente de infarct miocardic sau angină pectorală, la care simptomele infarctului miocardic au început în 24 de ore de la internare. Pacienții cu diagnostic de IM confirmat, pe baza istoricului clinic, care au avut o creștere a creatinkinazei și au fost externați în viață au fost înscriși în studiu dacă au fost dispuși și capabili să participe și dacă consimțământul informat ar putea fi obținut de la pacient și de la medicul care a admis. Protocolul de cercetare a fost aprobat de comitetele instituționale de subiecți umani din toate spitalele participante.

pentru fiecare caz, un subiect de control a fost ales la întâmplare din lista locuitorilor orașului în care locuia pacientul. Mai exact, numele pacientului a fost localizat în lista de reședință corespunzătoare a orașului în care a trăit pacientul, iar următorul rezident listat de același sex și vârstă (în termen de 5 ani) cu un număr de telefon listat a fost selectat ca control. Subiecților potențial eligibili li s-au trimis scrisori de invitație și apoi au fost contactați telefonic. Dintre subiecții eligibili contactați, 84% din cazuri și 60% din subiecții de control au fost înscriși, rezultând un total de 340 de perechi de cazuri-control.

toate cazurile și subiecții de control au fost intervievați în casele lor. Pacienții de caz au fost intervievați la 8 săptămâni după IM. Au fost colectate informații privind o mare varietate de factori potențiali de risc coronarian legați de perioada de timp anterioară IM pentru pacienții de caz și înainte de interviul pentru subiecții de control. Aceste informații au inclus vârsta, sexul, hipertensiunea arterială (definită ca tratament raportat pentru hipertensiune arterială), diabetul zaharat, fumatul, indicele de masă corporală, istoricul familial de IM prematur (<60 de ani), aportul alimentar, indicatorii psihologici, statutul socioeconomic, nivelul activității fizice și consumul de alcool. Informațiile privind dieta și consumul de alcool au fost colectate utilizând un chestionar privind frecvența alimentară semi-cantitativă.1920 indicatorii psihologici au fost măsurați folosind 18 întrebări din studiul Framingham Heart (10 evaluarea comportamentului de tip A, 7 evaluarea furiei și 1 cu privire la numărul de promoții câștigate în ultimii 10 ani).21 informațiile privind statutul socioeconomic au inclus ocupația obișnuită și cel mai înalt nivel educațional atins.

s-au obținut probe de sânge venos în condiții de repaus alimentar și s-au analizat lipidele. Sângele venos a fost tras în 0.1% EDTA, iar plasma a fost obținută prin centrifugare la 3000 rpm timp de 30 de minute la 4 C. plasma proaspătă a fost utilizată pentru a determina nivelul TG, colesterolul total, colesterolul LDL, colesterolul VLDL și colesterolul HDL folosind metodele clinicilor de cercetare a lipidelor.2223 determinările colesterolului au fost standardizate prin Programul de standardizare a lipidelor al centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, Atlanta, Ga. Determinările lipidice au fost efectuate pe un total de 605 subiecți (306 cazuri și 299 subiecți de control) care au furnizat o probă de sânge venos adecvată. Subfracțiunile HDL au fost determinate pe plasmă proaspătă necongelată prin metoda sulfatului de dextran al lui Gidez pe un subeșantion de 558 subiecți (283 cazuri și 275 subiecți de control).24

au fost calculate perechile potrivite și riscurile relative brute necompensate.25 deoarece acestea erau practic identice, am considerat că potrivirea putea fi ignorată în siguranță și, ulterior, am efectuat analize de neegalat. Au fost utilizate analize de regresie logistică Multiple pentru a estima riscurile relative, controlând simultan un număr de factori de risc coronarian.26 de teste pentru trend au fost efectuate folosind regresia logistică. Modelele de regresie logistică au fost comparate folosind testul raportului de probabilitate. Datorită naturii înclinate a distribuției TG brute, am normalizat variabila luând jurnalul natural al TG (logTG). Modelele paralele au fost rulate folosind atât TG brut, cât și logTG când TG au fost adăugate la modelele multivariate ca variabilă continuă. Pentru a examina relațiile dintre TG De Post și alte niveluri de lipoproteine, colesterolul total, LDL, VLDL, HDL, HDL2 și hdl3 au fost adăugate la modelul factorului de risc cu TG unul câte unul. În plus, am folosit regresia logistică treptată pentru a determina care parametri lipidici, inclusiv raporturile dintre colesterolul total, LDL și TG și HDL, au avut cea mai mare valoare predictivă. Riscurile Relative au fost calculate pentru cei din al doilea, al treilea și al patrulea cuartil al nivelului TG și al raportului dintre trigliceride și HDL comparativ cu cei din primul. Din cauza rapoartelor anterioare privind o asociere mai puternică a TG cu CHD2728 în rândul femeilor comparativ cu bărbații, au fost efectuate analize separate stratificate pe sexe.

rezultate

caracteristicile inițiale ale cazurilor și subiecților de control sunt prezentate în tabelul 1. Așa cum era de așteptat, factorii majori de risc coronarian au fost mai răspândiți în rândul cazurilor decât subiecții de control. Factorii de risc coronarian pentru fiecare quartilă de nivel TG În rândul subiecților de control sunt prezentați în tabelul 2. Cei din categoriile TG mai mari au fost mai susceptibili de a fi bărbați, au hipertensiune arterială, au diabet zaharat și au un indice de masă corporală mai mare. În plus, au avut tendința de a fi mai activi și de a consuma mai mult alcool.

nivelurile ajustate în funcție de vârstă și sex ale altor parametri lipidici plasmatici în funcție de quartila nivelului TG la subiecții de control sunt prezentate în tabelul 3. Au existat puternice asocieri pozitive ale TG cu colesterolul total și nivelul colesterolului VLDL, precum și puternice asociații inverse ale TG cu nivelul HDL și ambele subfracții ale acestuia, deși asocierea părea să fie mai puternică pentru HDL2 comparativ cu cea pentru HDL3. De asemenea, a existat o asociere slabă cu nivelul colesterolului LDL. Diametrul mediu al particulelor LDL a fost invers legat de nivelurile de TG.

riscul relativ de IM în rândul celor mai mari comparativ cu cei din cuartila inferioară a TG este prezentat în tabelul 4. Riscurile relative ajustate în funcție de vârstă și sex în al doilea, al treilea și al patrulea quartil au fost de 3,2, 4,5 și, respectiv, 6,8 (P pentru trend <.001). Ajustarea pentru factorii de risc coronarieni disponibili nu a modificat semnificativ rezultatele. Așa cum era de așteptat, ajustarea pentru HDL a atenuat riscurile relative, deși au rămas semnificativ ridicate în fiecare dintre categoriile superioare (P pentru trend=.016). Atenuarea a fost mai pronunțată în cea mai înaltă quartilă. Ajustarea suplimentară pentru LDL nu a modificat semnificativ rezultatele.

pe baza rapoartelor anterioare că relația dintre apoproteina c-III-conținând particule de lipoproteine bogate în trigliceride (în mare parte VLDL) și apoproteina c–III–conținând particule bogate în esteri de colesterol (în mare parte HDL) prezice progresia angiografică a aterosclerozei,229 am definit un raport care probabil captează informații similare: nivelul TG (care aproximează aproximativ VLDL) împărțit la HDL (TG / HDL). Nivelurile TG au fost transformate în jurnal pentru a normaliza distribuția. Datele privind riscul MI de către quartila TG / HDL sunt prezentate în tabelul 5. Comparativ cu cei din cea mai mică, cei din cea mai mare quartilă au avut un risc crescut de IM de 16,0 ori (IÎ 95%=7,7 până la 33,1; P pentru tendința între quartile <.001) după ajustarea multivariată. Regresia logistică treptată a fost, de asemenea, utilizată pentru a evalua valoarea predictivă a raportului TG/HDL comparativ cu LDL/HDL (anterior cel mai puternic predictor lipidic al riscului de IM din acest set de date) și colesterolul total/HDL. Deși toate cele trei au rămas predictori independenți foarte semnificativi, trigliceridele/HDL au intrat primele (datele nu sunt prezentate).

subclasa LDL a fost determinată anterior într-un subset de 197 din cele 680 de cazuri și subiecți de control (101 cazuri și 96 subiecți de control) din studiul curent.30 comparativ cu cei cu subiecți de tip A (predominanța LDL-ului flotant mare), subiecții de tip B (predominanța LDL-ului dens mic) au avut TG semnificativ mai mare (232,0 față de 124,7 mg/dL; P<.0001) și HDL inferior (32,3 față de 43,4 mg/dL; P<.001) niveluri. A existat un risc crescut de IM de 3, 3 ori (IÎ 95%=1, 6 până la 6, 8) în rândul celor cu model B; cu toate acestea, această relație a fost substanțial atenuată după controlul pentru TG (RR=1, 9; IÎ 95%=0, 8 până la 4, 5) și HDL (RR=2, 1; IÎ 95%=1, 0 până la 4, 8).

au existat diferențe cantitative aparente, deși nu calitative, în relația dintre TG și HDL în funcție de sex. Asocierea TG cu risc de MI pare a fi mai puternică pentru femei decât bărbați, deși asocierea HDL pare a fi mai puternică pentru bărbați decât femei. La bărbați, a existat o creștere de 2, 6 ori (IÎ 95%=1, 7 până la 3.9)-risc crescut de IM pentru fiecare modificare a unității logTG după ajustarea multivariată, comparativ cu 4, 5 ori (IÎ 95%=1, 7 până la 12, 1) Pentru femei. Cu toate acestea, nu au existat diferențe de sex aparente în asocierea TG/HDL cu riscul de IM (datele nu sunt prezentate). Nu au existat diferențe calitative în valoarea predictivă a TG sau TG / HDL în rândul celor cu nivel ridicat comparativ cu colesterolul LDL scăzut.

discuție

datele noastre sunt în concordanță cu rapoartele anterioare conform cărora nivelurile ridicate de TG În condiții de repaus alimentar sunt puternic asociate cu riscul de IM.10 deși TG crescut a fost asociat cu hipertensiune arterială, diabet zaharat, activitate fizică, consum crescut de alcool și sex masculin, ajustarea pentru acești factori de risc și alți factori de risc nelipidici nu a modificat semnificativ estimările brute.

deși TG De Post reprezintă, în general, un predictor puternic al CHD după controlul factorilor nelipidici, ajustarea pentru alți parametri lipidici atenuează substanțial asocierea. Controlul colesterolului total atenuează relația cu lipsa de semnificație în unele, dar nu în toate studiile anterioare; cu toate acestea, ajustarea pentru colesterolul total poate să nu fie adecvată.911 o parte din colesterolul total va fi transportată de particule VLDL bogate în Tg. Prin urmare, ajustarea pentru colesterolul total poate reprezenta o supraajustare. În mod similar, ajustarea pentru nivelurile VLDL bogate în Tg nu ar fi adecvată. Ajustarea pentru HDL atenuează substanțial asocierea TG cu riscul de CHD, 7891011 în concordanță cu constatările noastre. Deși există o atenuare semnificativă după controlul colesterolului HDL, datele noastre sugerează că postul TG rămâne un predictor independent al MI chiar și după controlul HDL.

atenuarea efectului TG după controlul colesterolului HDL se poate datora unei adevărate confuzii sau mai probabil este rezultatul interacțiunilor metabolice. Datele recente sugerează că există interrelații metabolice complexe între lipoproteinele bogate în esteri TG și colesterol.1231 relația nivelurilor de TG cu alți parametri lipidici este probabil să fie de natură metabolică. Nivelurile de TG sunt crescute în stabilirea activității lipoprotein lipazei scăzute. Acest lucru duce la niveluri mai mari de rămășiță de chilomicron și VLDL (ambele pot fi aterogene) și niveluri mai scăzute de HDL (care promovează în mod clar aterogeneza). Astfel, raportul dintre TG / HDL poate fi un marker valoros pentru metabolismul anormal al TG. În plus, activitatea lipoprotein lipazei mai mică ar putea prelungi timpul de circulație al VLDL și poate duce la creșterea densității particulelor VLDL. Modelele de subclase ale LDL pot fi dependente parțial de densitatea VLDL. O predominanță a particulelor mici LDL dense (modelul subclasei LDL B), care par a fi mai aterogene, este puternic asociată cu niveluri ridicate de TG și niveluri mai scăzute de HDL. Diametrul LDL mai mic poate fi rezultatul unor precursori VLDL mai mici, mai densi, care rezultă din metabolismul anormal al TG. Această posibilă explicație mecanică a constatărilor actuale rămâne oarecum speculativă și justifică investigații suplimentare de bază și epidemiologice.

raporturile nivelurilor de lipoproteine bogate în esteri de colesterol (colesterolul total/HDL și LDL/HDL) sunt predictori bine stabiliți ai CHD,632 și un raport ridicat poate fi un bun indicator al metabolismului anormal al colesterolului. În studiul de sănătate al medicilor, o creștere de 1 unitate a raportului LDL/HDL a fost asociată cu o creștere de 53% a riscului de IM.32 în mod similar, în studiul nostru, ambele rapoarte au fost predictori independenți puternici, cu o creștere de 1 unitate a TC/HDL și LDL / HDL asociată cu creșteri de 49% și, respectiv, 75% ale riscului de IM. Datele noastre sugerează că raportul TG / HDL poate fi un marker important, deși brut, al metabolismului anormal al TG, care poate oferi informații suplimentare valoroase despre potențialul aterogen al unui profil lipidic. Deși pot exista unele diferențe cantitative de sex în relația dintre TG și HDL cu risc de IM, nu există diferențe de sex aparente pentru relația TG/HDL cu risc de IM.

Mai multe limitări ar trebui luate în considerare în interpretarea acestor rezultate. În primul rând, rezultatele se bazează pe o singură măsurare a lipidelor De Post. Variabilitatea considerabilă în interiorul individului în măsurătorile TG ar duce la o tendință substanțială de diluare a regresiei, care ar tinde să subestimeze orice asociere adevărată între TG și MI crescute. În al doilea rând, numai supraviețuitorii im au fost incluși în acest studiu din cauza necesității de a evalua în mod adecvat informațiile despre factorii de risc privind un număr mare de variabile ale stilului de viață, precum și pentru a permite ca modificările tranzitorii ale lipoproteinelor să revină la normal înainte de obținerea probelor de plasmă. Rezultatul acestui proces este probabil să subestimeze impactul multor factori de risc coronarian datorită selecției celor mai sănătoși pacienți cu IM. În al treilea rând, momentul extragerii sângelui ar putea afecta nivelurile de lipide, deoarece se știe că IM afectează acut metabolismul lipidic. Din acest motiv, am folosit probe de sânge colectate la 10 săptămâni după externarea din spital, mai degrabă decât cele extrase în spital. Mai multe intervenții după IM pot avea niveluri de lipide modificate, inclusiv modificări dietetice, exerciții fizice și tratament pentru creșterea colesterolului. Astfel, confundarea prin intervenție după MI nu poate fi exclusă. Impactul general al acestor intervenții ar fi dus probabil la doar modificări modeste ale nivelurilor TG și HDL în rândul cazurilor. Modificările factorilor de risc, în general, ar putea scădea sau crește nivelurile de TG și HDL. Nu am putut controla tratamentul medicamentos după IM, deoarece au fost disponibile doar informații limitate privind utilizarea medicamentelor după IM. Cu toate acestea, ajustarea pentru tratamentul anterior pentru creșterea colesterolului, precum și utilizarea blocantului de tiazide și a tiazidelor, nu au modificat semnificativ rezultatele. În plus, constatările noastre sunt în concordanță cu cele raportate în studiile prospective anterioare. În cele din urmă, acest studiu a fost insuficient pentru a detecta diferențe modeste de efect între bărbați și femei, având în vedere faptul că doar 32% din populația studiată a fost de sex feminin. În plus, eșantionul a fost compus în principal din participanți albi; prin urmare, generalizarea la minorități poate fi limitată.

În concluzie, deși imprecizia în măsurătorile TG, variabilitatea individuală și interacțiunile complexe dintre nivelurile de TG și lipoproteine pot ascunde impactul TG În dezvoltarea CHD, datele noastre indică faptul că TG crescute în post reprezintă un marker util pentru riscul de CHD, în special atunci când sunt luate în considerare nivelurile HDL. Asocierea puternică a raportului dintre TG/HDL și riscul de CHD sugerează o interacțiune metabolică între lipoproteinele bogate în Tg și esteri de colesterol în creșterea riscului de IM, deși sunt necesare studii suplimentare de bază și epidemiologice pentru a explora explicații mecaniciste pentru aceste constatări. Deși alte măsuri de laborator, cum ar fi resturile de chilomicron și subclasa LDL, pot furniza informații suplimentare despre aterogenitatea profilului lipoproteinelor dincolo de profilul lipoproteinelor standard, o măsură simplă TG poate oferi o mulțime de informații în acest sens. Dacă aceste constatări sunt confirmate în alte studii, pot fi justificate studii care testează strategii intervenționale special concepute pentru a corecta anomaliile metabolismului TG. În cele din urmă, ghidurile de screening și tratament pot necesita modificări pentru a permite o atenție mai mare acordată nivelurilor de TG De Post.

abrevieri și acronime selectate

cereri de retipărire către Dr.J. Michael gaziano, Spitalul Brigham și femei, 900 Commonwealth Ave E, Boston MA 02215-1204.