Resumen
Objetivo. Se realizó una revisión sistemática de la literatura para evaluar los efectos del ácido alfa lipoico en la neuropatía periférica sintomática en pacientes con diabetes mellitus. Diseño y métodos de investigación. Las bases de datos MEDLINE y EMBASE se buscaron utilizando las palabras clave «ácido lipoico», «ácido tióctico», «diabet*», y los términos MeSH «ácido tióctico» y «diabetes mellitus». Se seleccionaron y evaluaron ensayos controlados aleatorios utilizando la puntuación TSS como medida de resultado para determinar su calidad metodológica. La selección del estudio y la evaluación de la calidad fueron realizadas de forma independiente por tres observadores. Resultado. En general, la diferencia promedio estandarizada combinada estimada de todos los ensayos reveló una reducción en las puntuaciones de TSS de -2,26 (IC: -3,12 a -1,41; ) a favor de la administración de ácido alfa lipoico. Análisis de subgrupos de la administración oral (-1.78 CI: -2.45 a -1.10; ) y de la administración intravenosa (-2.81 CI: -4.16 a -1.46; ) confirmó la solidez del resultado global. Conclusion. Cuando se administra por vía intravenosa a una dosis de 600 mg/día durante un período de 3 semanas, el ácido alfa lipoico produce una reducción significativa y clínicamente relevante del dolor neuropático (grado de recomendación A). No está claro si las mejoras significativas observadas después de 3-5 semanas de administración oral a una dosis de >600 mg/día son clínicamente relevantes.
1. Introducción
La neuropatía es una complicación microvascular de la diabetes mellitus que conlleva una morbilidad considerable y una disminución de la calidad de vida . La neuropatía periférica puede presentarse como hormigueo, ardor, dolor, calambres, parestesia o entumecimiento. Hay pruebas abrumadoras de que el desarrollo de complicaciones microvasculares está relacionado con el nivel de desregulación de la glucosa durante un largo período de tiempo . La hiperglucemia induce un aumento de la producción de radicales libres de oxígeno en las mitocondrias (estrés oxidativo), lo que conduce a la activación de las cuatro vías conocidas responsables del daño hiperglucémico: poliol, hexosamina, proteína quinasa C y AGE . Esto resulta en daño de las células endoteliales y neuronales.
El dolor neuropático es difícil de tratar, y los analgésicos estándar generalmente no son lo suficientemente efectivos . Los medicamentos que se usan actualmente para tratar el dolor neuropático en pacientes con diabetes incluyen principalmente antidepresivos, antiepilépticos y opioides. Estos medicamentos son limitados en su efectividad, tienen efectos secundarios considerables y no tienen ningún efecto en los procesos por los cuales la hiperglucemia conduce al daño celular . Los antioxidantes, como el ácido alfa lipoico, teóricamente podrían ser efectivos en el tratamiento de la neuropatía diabética. En 1951, el ácido alfa lipoico fue identificado como una coenzima en el ciclo del ácido tricarboxílico (Ciclo de Krebs) . El ácido alfa lipoico también es un potente antioxidante, se ha informado que reduce y previene las complicaciones micro y macrovasculares diabéticas en modelos animales . Un estudio reciente en seres humanos con diabetes mellitus tipo 1 mostró una normalización del aumento de la formación de EDAD y una reducción de la vía de la hexosamina . Al prevenir el daño causado por la hiperglucemia, el ácido alfa lipoico no solo puede ser un tratamiento analgésico, sino que también puede mejorar la función nerviosa. Además, evidencia reciente muestra que el ácido alfa lipoico disminuye la sensibilidad neuronal al dolor al inhibir selectivamente los canales neuronales de calcio de tipo T. Además, en comparación con los medicamentos actualmente en uso, el ácido alfa lipoico tiene pocos efectos secundarios . En Alemania, el ácido alfa lipoico está aprobado para el tratamiento del dolor neuropático diabético y está cubierto por compañías de seguros de salud, pero su uso no ha sido ampliamente adoptado en otros lugares.
Un metanálisis anterior de cuatro ensayos controlados aleatorizados (ECA) con ácido alfa lipoico (600 mg/día) en pacientes con diabetes y dolor neuropático concluyó que tres semanas de tratamiento con ácido alfa lipoico intravenoso (600 mg / día) condujeron a una disminución significativa del dolor neuropático notificado . Sin embargo, no se incluyeron estudios que investigaran el efecto de la administración oral. Además, el metanálisis no cumplió con los criterios metodológicos Cochrane para revisiones sistemáticas. Se puede encontrar un protocolo para una revisión sistemática propuesta en la Biblioteca Cochrane . Recientemente, se realizó una revisión cualitativa sistemática de la literatura. Además, fue nuestro propósito ampliar la búsqueda de literatura y realizar un metanálisis cuantitativo. El objetivo de este metanálisis fue evaluar los efectos de la administración intravenosa y oral de ácido alfa lipoico frente a placebo en pacientes con neuropatía diabética periférica sintomática.
2. Diseño y Métodos de investigación
2.1. Búsqueda de literatura
En noviembre de 2010, tres de los autores (GSM, AA y NK) realizaron una búsqueda de publicaciones relevantes en la base de datos electrónica MEDLINE, utilizando el motor de búsqueda PubMed y EMBASE. La estrategia de búsqueda utilizada en MEDLINE utilizó los términos «ácido lipoico», «ácido tióctico» y «diabet *» y los términos MeSH «ácido tióctico «y»diabetes mellitus»: (((el ácido lipoico O ácido tióctico O ácido tióctico ) Y (diabete* O diabeti* O diabeto* O diabetes mellitus )) Y ((clínica Y juicio ) O ensayos clínicos O ensayos clínicos aleatorios O* O asignación aleatoria O de uso terapéutico )). Se utilizó una estrategia de búsqueda similar en EMBASE: ((ácido lipoico O ácido tióctico) Y (diabetes mellitus O diabética*) Y (/lim O /lim O /lim O /lim O /lim O / lim)). Todos los autores obtuvieron los mismos resultados.
2.2. Selección del estudio
Para la selección del estudio, se utilizaron los siguientes criterios de inclusión: (1) ECA con ácido alfa lipoico, (2) una población de estudio compuesta por pacientes con diabetes mellitus y dolor neuropático periférico, y (3) uso de la puntuación total de síntomas (TSS) como medida de resultado. El idioma no es una restricción. GSM, AA y NK identificaron de forma independiente los estudios que se incluirían en la revisión mediante la comprobación de los títulos y resúmenes descargados de las bases de datos. A continuación se celebró una reunión de consenso para resolver cualquier desacuerdo. La decisión final de incluir o excluir cualquier estudio se basó en el texto completo del artículo. Se revisaron las listas de referencias de los estudios identificados para descubrir otros estudios potencialmente elegibles. Se excluyeron de esta revisión los datos no publicados y las actas de la conferencia.
2.3. Evaluación Metodológica de la Calidad
Los autores mencionados anteriormente procedieron a evaluar de forma independiente la calidad de cada estudio utilizando el formulario de evaluación estandarizado para ECA y revisiones sistemáticas desarrollado por el Centro Cochrane Holandés (http://www.cochrane.nl/) (Tabla 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
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2.4. Medida del resultado
La medida principal del resultado en este metanálisis fue la puntuación total de síntomas (TSS). El TSS es un cuestionario en el que se pide al paciente que evalúe la intensidad (ausente, leve, moderada, grave) y la frecuencia (de vez en cuando, a menudo, continua) de cuatro síntomas (dolor, ardor, parestesia, entumecimiento), lo que resulta en una puntuación a escala en la que 0 significa ausencia de síntomas y 14,64 significa que los cuatro síntomas son graves y están presentes de forma más o menos continua (Tabla 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
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2.5. Análisis estadístico
Para el propósito de este metanálisis, se combinaron los resultados generales basados en las puntuaciones de TSS para la administración oral e intravenosa de ácido alfa lipoico y placebo. El metanálisis se realizó utilizando el software RevMan5 (El Centro Cochrane Nórdico, La Colaboración Cochrane). La estadística se utilizó para evaluar la heterogeneidad estadística . Se consideró que an denotaba heterogeneidad. Se utilizó un modelo de efecto aleatorio en caso de heterogeneidad, un modelo de efecto fijo en ausencia de heterogeneidad. Se utilizó el método de varianza inversa para pesar los puntajes de los estudios individuales. Cuando fue posible, se contactó a los autores del estudio para aclarar los datos. Los estudios se excluyeron del metanálisis si no se proporcionó información suficiente para permitir el cálculo del error estándar. Posteriormente se aplicó el método Mantel–Haenszel para estimar los tamaños de efecto agrupados. Para explorar la solidez de nuestros resultados, realizamos los siguientes análisis de subgrupos especificados a priori: administración intravenosa y oral de ácido alfa lipoico versus placebo.
Cumplimos con las directrices de QUOROM para la notificación de metanálisis de ensayos aleatorizados .
3. Resultados
3.1. Identificación y Selección de Estudios
La búsqueda arrojó 242 publicaciones en Medline y 112 en Embase (Figura 1). Las 112 publicaciones encontradas en Embase también fueron identificadas en Medline. Tras revisar los títulos y los resúmenes de las 242 publicaciones, se seleccionaron 10 ensayos aleatorizados controlados con placebo con ácido alfa lipoico en pacientes con dolor neuropático diabético . Después de leer los artículos completos, se excluyeron dos estudios , ya que trataban de los efectos del ácido alfa lipoico en la neuropatía autonómica en lugar de la diabética. Se excluyeron dos estudios porque el SST no se utilizó como medida de resultado. No hubo desacuerdo entre los revisores con respecto a los estudios seleccionados para su inclusión.
diagrama de Flujo.
3.2. Evaluación Metodológica de la Calidad
En la Tabla 1 se muestra una encuesta de evaluación metodológica de la calidad. Cuatro de los ECA fueron de buena calidad metodológica (nivel 1b). Dos ECA tuvieron limitaciones metodológicas sustanciales (nivel 2b). El estudio de Liu et al. fue excluido de nuestro metaanálisis debido a limitaciones metodológicas inaceptables, incluida la ausencia de ocultación de asignación y cegamiento. El estudio de Ziegler et al. se consideró para la inclusión a pesar del sesgo de exclusión debido a la pérdida selectiva de seguimiento, pero el artículo proporcionó información insuficiente para permitir el cálculo del error estándar. Se contactó a los autores del estudio para aclarar los datos, pero no respondieron a las solicitudes repetidas. Por lo tanto, también este estudio fue excluido del metanálisis.
3.3. Análisis Descriptivos de Ensayos Controlados Aleatorios Seleccionados
Finalmente, se incluyeron cuatro ECA en nuestra revisión sistemática y metanálisis. Las poblaciones del estudio en los cuatro ECA seleccionados estaban compuestas por pacientes con neuropatía diabética periférica . El rango de edad fue de 18 a 74 años, y la mayoría de los pacientes incluidos tenían diabetes mellitus tipo 2. Los efectos del ácido alfa lipoico administrado por vía oral se investigaron en dos estudios y la administración intravenosa en otros dos estudios (Tabla 3). Dos estudios incorporaron comparaciones de dosis múltiples. La dosis de ácido alfa lipoico osciló entre 100 y 1800 mg al día. Se administró ácido alfa lipoico intravenoso durante tres semanas, y la administración oral varió entre tres semanas y seis meses.
En todos los estudios se reportó una mejoría significativa en los puntajes de TSS. En estos estudios se observó una reducción media del 50% en el SST con la administración oral o intravenosa de al menos 600 mg al día. Sin embargo, cuando se comparó con los sujetos de los grupos control , la reducción del TSS fue en realidad menor que el umbral clínicamente relevante del 30%, ya que el TSS en el grupo control también disminuyó. Esto fue particularmente evidente en los estudios en los que se administró ácido alfa lipoico por vía oral. En un estudio, en el que el ácido alfa lipoico se administró por vía intravenosa, el grupo de intervención mostró una reducción de más del 30% en el TSS en comparación con el grupo de control . Las dosis superiores a 600 mg por día no dieron lugar a una mejora adicional en el TSS y dieron lugar a una mayor incidencia de efectos secundarios como náuseas, vómitos y mareos. Los efectos secundarios observados con dosis ≤600 mg al día no fueron diferentes de los observados con placebo. Un análisis de seguridad del tratamiento con ácido alfa lipoico durante 4 años en polineuropatía diabética mostró que la tolerabilidad del tratamiento y las interrupciones por falta de tolerabilidad no diferían entre los grupos de placebo y de tratamiento. Sin embargo, las tasas de efectos adversos graves fueron más altas con ácido alfa lipoico (38.1%) que los tratados con placebo (28,0%). De todas las reacciones adversas notificadas, solo se observaron trastornos de la frecuencia y el ritmo cardiacos con una frecuencia significativamente mayor en pacientes tratados con ácido alfa lipoico que en pacientes tratados con placebo (6,9% frente a 2,7%, 0,047) .
3.4. Meta-Análisis
En general, la diferencia media estandarizada combinada estimada de todos los ensayos reveló una reducción en las puntuaciones de TSS de -2,26 (IC: -3,12 a -1,41; ) a favor de la administración de ácido alfa lipoico (Tabla 4). El resultado de los análisis de subgrupos de la administración oral (-1.78 CI: -2.45 a -1.10; ) y de la administración intravenosa (-2.81 CI: -4.16 a -1.46; ) confirmó la solidez del resultado global (Tablas 5 y 6).
4. Discusión
Sobre la base de los cuatro estudios aleatorizados de nivel 1b controlados con placebo incluidos aquí, hay pruebas que respaldan que el ácido alfa lipoico causa una disminución significativa y clínicamente relevante del dolor neuropático cuando se administra durante un período de tres semanas a una dosis de 600 mg al día (grado de recomendación A). Sin embargo, las mejoras significativas observadas después de la administración oral de ácido alfa lipoico durante un período de 3-5 semanas a una dosis de ≥600 mg al día probablemente no sean clínicamente relevantes, porque la reducción del TSS fue en realidad inferior al umbral del 30% considerado clínicamente relevante. En la actualidad, no hay publicaciones en las que se presenten los efectos del tratamiento a largo plazo con ácido lipoico intravenoso u oral.
Los ECA son realizados principalmente por un único grupo de investigación alemán. Varios de estos estudios fueron estudios multicéntricos que incluyeron pacientes alemanes, rusos, israelíes y croatas. Es de suponer que no hay solapamiento entre estas poblaciones de pacientes. Todos los estudios fueron patrocinados por una compañía farmacéutica que fabricaba ácido alfa lipoico. Varios de los autores percibían sueldos de esta empresa, además de que la empresa farmacéutica también tenía representantes en el órgano asesor para varios de esos estudios.
Es sorprendente que se observen efectos clínicamente relevantes sobre el dolor neuropático después de solo 3-5 semanas de administración de ácido alfa lipoico. Esto es inesperadamente rápido para un suplemento dietético antioxidante. Esto puede explicarse por la modulación selectiva de los canales neuronales de calcio tipo T por el ácido alfa lipoico . En estudios sobre neuropatía diabética autónoma, se observaron efectos del ácido alfa lipoico al cabo de 8-16 semanas , dependiendo del diseño del estudio.
Los ECA incluidos no fueron diseñados para el dolor neuropático. Las puntuaciones individuales de cada uno de los cuatro síntomas del SST (dolor, ardor, parestesia, entumecimiento) no estaban disponibles en los estudios incluidos.
Desafortunadamente, todavía no se han publicado resultados para su administración en un período de tiempo más largo. La eficacia continua y a largo plazo de cualquier tratamiento es de suma importancia para enfermedades crónicas como la neuropatía diabética.
Finalmente, es probable que un meta-análisis sufra sesgo de publicación, deficiencias metodológicas y heterogeneidad. Mantuvimos la probabilidad de sesgo al mínimo mediante el desarrollo de un protocolo detallado antes de comenzar este estudio, la realización de una búsqueda meticulosa de los estudios publicados y el uso de métodos explícitos para la selección de estudios, la extracción de datos y el análisis de datos. Además, estudiamos la totalidad de las pruebas aleatorias mediante la inclusión de todos los ensayos aleatorizados pertinentes.
Concluimos que la administración intravenosa de ácido alfa lipoico conduce a mejoras significativas y clínicamente relevantes de la neuropatía diabética periférica sintomática a corto plazo. Los resultados que presentamos son lo suficientemente alentadores como para considerar el ácido alfa lipoico intravenoso para el tratamiento de la neuropatía diabética en pacientes que no responden a la terapia común. No está claro si las mejoras significativas observadas con la administración oral de ácido alfa lipoico son clínicamente relevantes. Será necesario realizar investigaciones adicionales de mayor duración utilizando una escala informativa de dolor neuropático para investigar los efectos de ambas vías.
Contribución de los autores
G. S. Mijnhout desarrolló la estrategia de búsqueda, realizó la búsqueda en la base de datos y la selección de estudios y la evaluación de la calidad metodológica, y escribió el manuscrito; B. J. Kollen fue responsable de la metodología estadística de estudio, realizó la agrupación estadística y editó el manuscrito; A. Alkhalaf y N. Kleefstra realizaron la búsqueda en la base de datos, la selección de estudios y la evaluación de la calidad metodológica y editó el manuscrito; H. J. G. Bilo editó el manuscrito y fue responsable de la evaluación crítica y la aprobación final del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Conflicto de intereses
Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que revelar.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Dra. A. Reznichenko, del Centro Renal, Departamento de Medicina Interna, Centro Médico Universitario de Groningen, Países Bajos, por su disposición a traducir la publicación rusa de Strokov et al. . También agradecen a Ning Qu, M. D. Ph. D., del Departamento de Cirugía Cardiotorácica del Centro Médico Universitario de Groningen, Países Bajos, por su disposición a traducir la publicación china de Liu et al. .