Cáncer colorrectal
La eficacia del levamisol se ha estudiado en varios estudios de pacientes con carcinoma colorrectal . En un ensayo de fase III, se comparó el 5-fluorouracilo solo, el 5-fluorouracilo con levamisol y el 5-fluorouracilo con irradiación hepática en pacientes con metástasis intrabdominales residuales no medibles después de la resección del carcinoma colorrectal . Las reacciones adversas fueron las esperadas y no hubo diferencias entre ninguno de los tratamientos. Las principales reacciones adversas fueron hematológicas y gastrointestinales. Sin embargo, el análisis de las reacciones adversas potencialmente mortales mostró algunas ligeras diferencias: hubo menos de lo esperado en el grupo de 5-fluorouracilo solo y más de lo esperado en el grupo de 5-fluorouracilo más irradiación hepática. No hubo ninguna ventaja del tratamiento para ninguna de las combinaciones con 5-fluorouracilo solo.
El levamisol combinado con 5-fluorouracilo en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon resecado se estudió en un ensayo aleatorizado prospectivo en el que se aleatorizaron 891 pacientes para recibir fluorouracilo intensivo + leucovorina combinado con levamisol o un régimen estándar de fluorouracilo + levamisol . Los pacientes fueron aleatorizados de nuevo para recibir 6 o 12 meses de tratamiento. El fluorouracilo estándar + levamisol no fue tan eficaz como el fluorouracilo + levamisol + leucovorina, y el tratamiento durante 12 meses no fue superior al tratamiento durante 6 meses. Desafortunadamente, no hubo un grupo de tratamiento con fluorouracilo + leucovorina solamente, que se considera ampliamente como el tratamiento de elección. Las reacciones adversas graves de grado 3-4 fueron más frecuentes en los grupos de tratamiento con tres fármacos y consistieron en diarrea (13 frente a 3 pacientes en los grupos de 6 meses, 17 frente a 7 en los grupos de 12 meses) y estomatitis (10 frente a 3 en los grupos de 6 meses, 11 frente a 6 en los grupos de 12 meses). La leucopenia se produjo con mayor frecuencia en los grupos de tratamiento estándar (10 frente a 18, uno de los cuales murió, en los grupos de 6 meses, y 13 pacientes, uno de los cuales murió, frente a 14, uno de los cuales murió). Hubo cuatro muertes relacionadas con el tratamiento.
En otro estudio, se comparó fluorouracilo + leucovorina combinado intravenoso e intraperitoneal con el tratamiento estándar con fluorouracilo + levamisol en 241 pacientes con cáncer de colon en estadio 3 resecado o en estadio 2 de alto riesgo . En el grupo de tratamiento combinado hubo un aumento del intervalo sin enfermedad, una reducción estimada de 43% en la tasa de mortalidad y una reducción en la recidiva tumoral local. Las reacciones adversas fueron relativamente poco frecuentes y, en general, se consideraron de leves a moderadas; fueron ligeramente más frecuentes en los pacientes tratados con fluorouracilo + levamisol, y consistieron en náuseas y vómitos (18% frente a 14%), diarrea (16% frente a 10%), mucositis (17% frente a 12%), granulocitopenia (29% frente a 23%) y trombocitopenia (5% frente a 3%). Se observaron cuatro casos de toxicidad no especificada del sistema nervioso en los pacientes que recibieron fluorouracilo más levamisol. Hubo dolor abdominal durante o poco después de la administración intraperitoneal del fármaco en el 19% de los pacientes. En total, el 53% de los pacientes que recibieron fluorouracilo más levamisol y el 56% de los que recibieron fluorouracilo más leucovorina presentaron efectos adversos de leves a moderados. Las reacciones graves, que requirieron una reducción de la dosis de fluorouracilo del 20%, fueron más frecuentes en el grupo de fluorouracilo más levamisol (13% frente a 3%). No hubo muertes. Lamentablemente, en este estudio no se trató a ningún paciente con fluorouracilo + leucovorina únicamente por vía intravenosa.
Es probable que la mayoría de estas reacciones adversas notificadas, aunque quizás aumentadas por levamisol, excepto por la toxicidad del sistema nervioso observada en unos pocos individuos, fueran causadas por fluorouracilo. Esto se ha enfatizado aún más en un estudio de búsqueda de dosis para determinar la dosis máxima tolerada de levamisol en el tratamiento del cáncer de colon en 38 pacientes con cáncer de colon avanzado no resecable, tratados con fluorouracilo 450 mg/m2 por infusión intravenosa rápida durante 5 días . El levamisol se administró por vía oral tres veces al día durante 5 días cada 5 semanas hasta la progresión de la enfermedad. Los principales efectos tóxicos limitantes de la dosis fueron náuseas y vómitos y un sabor metálico desagradable. La dosis utilizada fue aproximadamente cinco veces la cantidad total de levamisol administrada en el régimen estándar de fluorouracilo más levamisol. El levamisol aumentó la toxicidad gastrointestinal del fluorouracilo, con anorexia, náuseas, vómitos y diarrea ocasional, pero no aumentó la supresión de la médula ósea asociada con el fluorouracilo. El aumento de la dosis de levamisol a 150 mg/m2 tds durante 5 días produjo una toxicidad significativa para el sistema nervioso, con confusión, vértigo y vómitos intensos. Ninguno de los pacientes tratados con esta dosis pudo completar el ciclo.
El fluorouracilo más leucovorina se ha comparado con el fluorouracilo + levamisol y la combinación de fluorouracilo + leucovorina + levamisol en 2.151 pacientes con cáncer de colon de Dukes B y C. Los regímenes fueron los siguientes:
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fluorouracilo + leucovorina: seis ciclos de 8 semanas de leucovorina 500 mg/m2 como perfusión de 2 horas repetidos semanalmente durante seis dosis y fluorouracilo 500 mg/m2, administrados en bolo intravenoso 1 hora después del inicio de la perfusión de leucovorina, también semanalmente durante seis dosis; el ciclo se repitió después de un período de descanso de 2 semanas;
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fluorouracilo + levamisol: fluorouracilo 350 mg/m2 como bolo intravenoso diario durante cinco días consecutivos, luego una vez a la semana a partir del día siguiente 29 y levamisol oral tds durante 3 días y repetido cada 14 días;
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fluorouracilo + leucovorina + levamisol: el mismo tratamiento con fluorouracilo + leucovorina descrito anteriormente, con la adición de levamisol en la dosis utilizada en el grupo de fluorouracilo + levamisol.
Hubo pequeños aumentos en el intervalo sin enfermedad y en la supervivencia global a favor del fluorouracilo + leucovorina, aunque de significación estadística limítrofe. Se obtuvo información sobre toxicidad en el 98% de los pacientes. Dieciocho murieron mientras recibían quimioterapia, cuatro en el grupo de fluorouracilo más leucovorina, tres en el grupo de fluorouracilo más levamisol y 11 en el grupo de fluorouracilo más leucovorina y levamisol. Se notificó toxicidad de grado 3-4 por igual en los tres grupos: fluorouracilo + leucovorina 35%, fluorouracilo + leucovorina y levamisol 36% y fluorouracilo + levamisol 28%. Consistieron principalmente en reacciones adversas atribuidas al fluorouracilo, como diarrea, vómitos y estomatitis. La toxicidad hematológica fue mínima (menos de 2% en grados 3-4) y no fue significativamente diferente entre los grupos. La neurotoxicidad fue rara. La ataxia fue el trastorno neurológico más frecuente, en el 2% de los pacientes que recibieron fluorouracilo más levamisol y en el 1% de los pacientes de los otros dos grupos combinados.
QUASAR fue un estudio de los efectos de una dosis más alta de leucovorina o la adición de levamisol a 5-fluorouracilo y leucovorina en la supervivencia de 4.927 pacientes de cáncer colorrectal sin evidencia de enfermedad residual después de la resección . Las dosis altas de leucovorina no se asociaron con un beneficio de supervivencia o recidiva en comparación con las dosis bajas de leucovorina. La adición de levamisol no tuvo un beneficio aparente en la supervivencia en comparación con el placebo, con un número ligeramente mayor de muertes en los pacientes asignados a levamisol que en el placebo. Las recidivas tumorales también fueron más altas en aquellos que tomaron levamisol. Las reacciones adversas dermatológicas fueron significativamente más frecuentes en aquellos que tomaron levamisol en comparación con placebo.
En 680 pacientes de cáncer de colon en estadio III resecado curativamente, el tratamiento adyuvante con 5-fluorouracilo + leucovorina fue significativamente más eficaz que el 5-fluorouracilo + levamisol para reducir la recaída tumoral y mejorar la supervivencia . Hubo menos reacciones adversas en los pacientes que recibieron 5-fluorouracilo + levamisol en comparación con 5-fluorouracilo + leucovorina (820 frente a 1.190); la diferencia se debió principalmente a la toxicidad gastrointestinal. Solo unos pocos pacientes desarrollaron reacciones adversas de grado 3 o grado 4. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento en ninguno de los grupos.
El Intergrupo Gastrointestinal estudió la quimioterapia adyuvante posoperatoria y la radioterapia en 1.659 pacientes de cáncer de recto T3 / 4 con ganglios linfáticos positivos después de una cirugía potencialmente curativa para tratar de mejorar la quimioterapia y determinar el riesgo de fracaso sistémico y local . No hubo ventaja en los regímenes que contenían leucovorina o levamisol sobre el bolo de 5-fluorouracilo solo en el tratamiento adyuvante del cáncer de recto cuando se combinó con irradiación. Las tasas de recidiva local y a distancia seguían siendo altas, especialmente en pacientes con ganglios linfáticos T3 y T4 positivos, incluso con quimiorradioterapia adyuvante completa.
En una comparación aleatorizada multicéntrica de fase 3 de fluorouracilo + levamisol (n = 92) frente a fluorouracilo solo (n = 93) en 185 pacientes con cáncer de colon en estadio III, se estableció la contribución relativa del levamisol (50 mg tds durante 3 días consecutivos, repetidos cada 2 semanas durante 1 año). Después de una mediana de tiempo de seguimiento de 48 meses, 80 pacientes presentaron enfermedad recurrente (40 en cada grupo) y no hubo ventajas en términos de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global para fluorouracilo + levamisol. Sin embargo, la leucopenia (18% frente a 4,3%) y la toxicidad hepática (16% frente a 4,4%) fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron fluorouracilo + levamisol en comparación con el fluorouracilo solo, mientras que otras reacciones adversas se distribuyeron por igual entre ambos grupos de tratamiento. Algunos pacientes tenían síntomas neurológicos, que consistían en efectos que alteraban el estado de ánimo y ataxia cerebelosa incapacitante, atribuidos al tratamiento con levamisol. Disminuyeron cuando se retiró la terapia.
En un ensayo aleatorizado en 218 pacientes con cáncer de recto resecable en estadio II-III, se comparó la radioterapia adyuvante posoperatoria con la radioterapia secuencial y la quimioterapia con fluorouracilo + levamisol . La adherencia a la quimioterapia en pacientes sometidos a radioterapia y quimioterapia secuenciales fue escasa; el 32% de los pacientes tuvieron que interrumpir la quimioterapia debido a toxicidad grave, en su mayoría gastrointestinal. Los autores concluyeron que el fluorouracilo + levamisol no es eficaz en pacientes con cáncer de recto resecado.