Lo que todo médico necesita saber sobre la anemia hemolítica autoinmune:
La anemia hemolítica autoinmune (AIHA) es una afección rara con una incidencia de 0,8 por 100.000 al año y una prevalencia de 17 por 100.000. La mediana de edad en el momento de la presentación es de mediados de los 50 años y el 60% de los pacientes son mujeres.
La AIHA primaria es menos común que la AIHA secundaria, y puede ser inducida por autoanticuerpos» cálidos «o» fríos».
En la AIHA secundaria, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad subyacente es esencial para el tratamiento exitoso de la hemólisis.
El síndrome de Evans se define por la presencia de más de dos citopenias mediadas por el sistema inmunitario, más comúnmente anemia y trombocitopenia; pueden ocurrir de forma simultánea o secuencial. La mediana de edad en el momento de la presentación y la distribución por sexo del síndrome de Evans en adultos es similar a la AIHA.
Este capítulo se centrará principalmente en la AIHA cálida. No hay directrices publicadas para la AIHA y no hay estudios controlados aleatorizados ni criterios de respuesta estandarizados para definir el tratamiento apropiado. Esto hace que las recomendaciones para el tratamiento sean difíciles.
Qué características de la presentación me guiarán hacia las posibles causas y los próximos pasos del tratamiento:
Dependiendo de la gravedad o gravedad de la hemólisis, los pacientes pueden variar desde ser esencialmente asintomáticos hasta estar gravemente discapacitados. El nivel de sufrimiento debe dictar el ritmo del tratamiento. Los pacientes con AHAI suelen presentar dificultad para respirar de inicio agudo, disnea al hacer esfuerzo, palpitaciones, mareos, debilidad progresiva o cansancio. En el examen físico, se puede ver palidez conjuntival, bucal y/o en las uñas, dependiendo del grado de anemia. Ocasionalmente, se puede ver ictericia conjuntival o generalizada. Los pacientes suelen tener taquicardia, taquipnea y pueden estar hipotensos. El bazo puede estar moderadamente agrandado.
En pacientes con síndrome de Evans que presentan trombocitopenia simultánea, se pueden observar hemorragias anormales o hematomas. En el 30% de los casos de síndrome de Evans, la trombocitopenia puede preceder a la AHAI, y en el 10% de los casos de AHAI puede preceder a la trombocitopenia. En el 50% de los casos, el síndrome de Evans es secundario a lupus, síndrome antifosfolípido, síndrome de Sjogren, IDVC (inmunodeficiencia variable común), deficiencia de inmunoglobulina (Ig) A, linfomas, LLC, GMSI (gammapatía monoclonal de significado indeterminado) o infección por hepatitis C.
¿Qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?
El primer paso es confirmar la presencia de anemia y hemólisis, lo que se puede lograr mediante un recuento sanguíneo completo, recuento de reticulocitos, LDH (nivel de lactato deshidrogenasa), bilirrubina (total y directa, la mayoría de los laboratorios no proporcionan niveles de bilirrubina indirecta) y haptoglobina. El diagnóstico de anemia hemolítica se sugiere mediante una combinación de niveles elevados de LDH e indetectables de haptoglobina (90% específicos para hemólisis), en el contexto de un nivel bajo de hemoglobina. Los recuentos de reticulocitos suelen ser elevados, y se puede observar un aumento del VCM (volumen corpuscular medio) (mayor de 100 fl), debido al mayor tamaño de los reticulocitos en comparación con los glóbulos rojos maduros.
Revisar un frotis de sangre periférica es útil; la AIHA se sugiere por la presencia de microesferocitos (Figura 1), que son más pequeños en tamaño que los glóbulos rojos normales y carecen de la palidez central. Otros hallazgos característicos del frotis incluyen policromasia, macrocitosis y glóbulos rojos nucleados.
Una vez que se realiza un diagnóstico de hemólisis, solicitar una prueba directa de Coombs (también conocida como prueba directa de anticuerpos o DAT) debe confirmar el diagnóstico de AIHA. La prueba de Coombs directo se informa como IgG+, C3 + o IgG / C3+. IgG + Coombs se asocia con autoanticuerpos IgG calientes. IgG / C3 + se observa con autoanticuerpos IgG calientes que son capaces de fijar el complemento. Si Coombs es solo C3+, se debe buscar una aglutinina fría, ya que esto puede ser indicativo de enfermedad por aglutinina fría. La prueba de Coombs indirecto generalmente no es necesaria en el estudio.
Si un paciente presenta síndrome de Evans con trombocitopenia simultánea, se debe ordenar un análisis similar a la PTI (púrpura trombocitopénica idiopática), que incluya pruebas serológicas de VIH ELISA (inmunoabsorción enzimática), VHC (virus de la hepatitis C) y VHB (virus de la hepatitis B), SPEP (electrofoesis de proteínas séricas) con inmunofijación, cuantificación de inmunoglobulinas, anticuerpos antinucleares y antígeno Helicobacter pylori en heces o prueba de aliento de urea.
¿Qué afecciones se pueden confundir con la anemia hemolítica autoinmune?
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Enfermedad de la aglutinina fría
– La enfermedad de la aglutinina fría se asocia con autoanticuerpos IgM fríos. Esta afección debe evaluarse, ya que la terapia difiere en gran medida de la AIHA caliente.
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CID (coagulación intravascular diseminada) y TTP (púrpura trombocitopénica trombótica)
La CID (coagulación intravascular diseminada) y TTP (púrpura trombocitopénica trombótica) se asocian generalmente con la presencia de esquistocitos o glóbulos rojos fragmentados (glóbulos rojos) en el frotis de sangre periférica (Figura 2). La CID también se presentará con niveles de fibrinógeno disminuidos y INR (cociente normalizado internacional) y TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada) prolongados. La PTT puede presentarse con disfunción renal y fiebre
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Hemólisis inducida por medicamentos
-La hemólisis inducida por medicamentos es común y la lista de medicamentos de cada paciente con AIHA debe revisarse cuidadosamente. Las cefalosporinas, las penicilinas y los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) se encuentran entre los culpables más comunes. Los medicamentos que causan hemólisis deben interrumpirse inmediatamente
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Procesos hemolíticos congénitos
– Los procesos hemolíticos congénitos rara vez son agudos; sin embargo, la deficiencia de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) puede precipitarse mediante el uso de trimetoprima / sulfametoxazol o dapsona, o la ingestión de habas.
– En pacientes con síndrome de Evans, se recomienda encarecidamente realizar un trabajo mínimo para evaluar linfomas, LLC (leucemia linfoide crónica), APS (síndrome antifosfolípido) y otras inmunodeficiencias.
Qué condiciones pueden ser la base de la anemia hemolítica autoinmune:
La AIHA podría ser la manifestación inicial de otros procesos sistémicos como linfoma, LLC, LES (lupus eritematoso sistémico) y SPA (síndrome de anticuerpos antifosfolípidos).
Cuándo necesita hacerse pruebas más agresivas:
Puede ser necesaria una biopsia de médula ósea si no se observa reticulocitosis en el contexto de hemólisis en curso, si se sospecha enfermedad por aglutinina fría, o si el linfoma o la LLC forman parte del diagnóstico diferencial.
¿Qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles?
Las exploraciones por TC (tomografía computarizada) podrían ser útiles en un pequeño subgrupo de pacientes en los que se presenta un diagnóstico de linfoma u otra neoplasia maligna. Las tomografías computarizadas o la ecografía abdominal también pueden detectar esplenomegalia.
¿Qué terapias debe iniciar de inmediato y en qué circunstancias, incluso si la causa raíz no se ha identificado?
Los pacientes con AIHA generalmente representan un desafío para los bancos de sangre, ya que reaccionan contra múltiples antígenos, lo que a veces dificulta la compatibilidad. Sin embargo, si el paciente es hemodinámicamente inestable, se deben transfundir glóbulos rojos empaquetados tipo O negativos.
Si el paciente está estable, se debe iniciar inmediatamente la administración de prednisona a una dosis de 1 mg/kg de PO al día. El objetivo del tratamiento con esteroides es llevar la hemoglobina a niveles superiores a 10g/dl, que se deben obtener entre unos pocos días y 2 a 3 semanas. Una vez que se alcanza una hemoglobina superior a 10 g/dl, la dosis de prednisona se puede disminuir a 20 mg de PO al día en unas pocas semanas, seguida de una disminución gradual (caída de 5 mg de PO cada mes) con un monitoreo cuidadoso durante unos meses. Si no se alcanza una hemoglobina superior a 10 g/dl en 3 semanas, se necesitarán tratamientos de segunda línea.
La esplenectomía y el rituximab son terapias de segunda línea con eficacia probada a corto plazo. Más allá de la segunda línea, hay experiencia anecdótica con IGIV (inmunoglobulina intravenosa), danazol, azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclosporina, ciclofosfamida y alemtuzumab.
El abordaje para los pacientes con síndrome de Evans debe ser similar al de los pacientes con AHAI, con esteroides para el tratamiento de primera línea, seguido de rituximab o esplenectomía.
¿Qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?
Durante la terapia con esteroides, los pacientes deben recibir ácido fólico, bisfosfonatos, vitamina D y calcio. También es aconsejable considerar la profilaxis de Pneumocystis jirovecci. Se debe controlar la glucosa para detectar diabetes relacionada con esteroides e instaurar un tratamiento con insulina, según proceda.
Para la esplenectomía, las inmunizaciones para neumococos, Haemophilus influenzae tipo B y meningococos se pueden administrar de 4 a 6 semanas antes o 2 semanas después de la cirugía. Los pacientes deben recibir anualmente la vacuna contra la gripe estacional. La tasa de mortalidad por esplenectomía laparoscópica es de 0,5%.
Para rituximab, se deben comprobar los títulos de hepatitis B antes del tratamiento.
¿Qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?
La tasa de respuesta inicial a los esteroides es de 80% m, pero la probabilidad de remisión completa después de la retirada de los esteroides se ha estimado en aproximadamente 20%. Es probable que el cincuenta por ciento de los respondedores necesiten dosis a largo plazo de prednisona mayores de 15 mg/día, que se relacionan con eventos adversos y requieren terapias de segunda línea.
Los pacientes con síndrome de Evans también experimentan una tasa de respuesta del 80% con esteroides, pero aproximadamente el 75% de los pacientes con respuesta inicial necesitarán algún tipo de terapia de segunda línea.
Escenarios hipotéticos.
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Trombocitopenia y/o neutropenia concurrentes o secuenciales podrían representar síndrome de Evans
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La linfadenopatía podría indicar la presencia de leucemia linfocítica crónica u otro trastorno linfoproliferativo
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Una erupción malar y/o artritis podrían sugerir lupus eritematoso sistémico
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Un historial de infecciones sinorespiratorias crónicas podría indicar una variable común inmunodeficiencia
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Recuentos de reticulocitos
– Estos pueden ser normales o disminuidos si hay deficiencia concurrente de folato, cobalamina y/o hierro, o el paciente tiene infección subyacente por parvovirus B19, anemia de enfermedad crónica o mielodisplasia.
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Aproximadamente entre el 1% y el 5% de los pacientes con AIHA tendrán una prueba de Coombs negativa
– Estos pacientes generalmente portan un anticuerpo de baja afinidad, que está por debajo del nivel de detección de una prueba de Coombs estándar, o pueden tener anticuerpos IgA o IgM, que no se detectan con Coombs estándar. En tales casos, se puede pedir una prueba de Coombs más sensible (también conocida como mini Coombs o super Coombs).
Fisiopatología
La destrucción de glóbulos rojos en la AIHA puede ser extravascular o intravascular, aunque la primera es más común con autoanticuerpos calientes. Los autoanticuerpos IgG calientes se adhieren a los antígenos de la superficie de los glóbulos rojos. Sin embargo, en la mayoría de los casos se desconoce la etiología de la producción de anticuerpos. Los glóbulos rojos recubiertos de IgG son ingeridos parcialmente por los macrófagos del bazo a través de un proceso facilitado por la inmunoadherencia. Esta ingestión parcial deja microesferocitos, las células características de la AIHA (Figura 1). Los microesferocitos, que tienen una deformabilidad reducida en comparación con los glóbulos rojos normales, quedan atrapados en los sinusoides esplénicos y se eliminan de la circulación.
En pacientes con síndrome de Evans, se cree que el mecanismo de destrucción de eritrocitos es similar a la AIHA. Además, el mecanismo de destrucción de plaquetas debe ser similar al de la PTI.
¿Qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar anemia hemolítica autoinmune?
Es importante preguntar sobre infecciones respiratorias o enfermedades virales recientes, ya que en algunos casos la AIHA puede desencadenarse por infección por Mycoplasma pneumoniae, virus de Epstein-Barr y otros agentes infecciosos.
¿Qué otros estudios de laboratorio adicionales se pueden solicitar?
Se pueden verificar los niveles de inmunoglobulina para evaluar la inmunodeficiencia variable común o una discrasia de células plasmáticas.
Se debe realizar electroforesis de proteínas séricas e inmunofijación si se sospecha una discrasia de células plasmáticas.
Anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina se pueden verificar para evaluar el síndrome antifosfolípido, principalmente en pacientes con antecedentes de vena profunda, trombosis, embolia pulmonar o pérdida del embarazo.
Se puede ordenar citometría de flujo sanguíneo periférico si un paciente presenta linfocitosis.
¿Cuál es la evidencia?
Lechner, K, Jager, U. «Cómo trato las anemias hemolíticas autoinmunes en adultos». Sangre. vol. 116. 2010. p 1831-1838.
Eaton, WW, Rose, NR, Kalaydijan, A, Pedersen, MG, Mortensen, PB. «Epidemiología de las enfermedades autoinmunes en Dinamarca». J Autoimmun. vol. 29. 2007. páginas 1-9.
Michel, M, Chanet, V, Dechartres, A. «The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases». Sangre. vol. 114. 2009. p 3167-3172.
Gehrs, BC, Friedberg, RC. «Anemia hemolítica autoinmune». Am J Hematol. vol. 69. 2002. p 258-271.
King, KE, Ness, PM. «Tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune». Hematol Semin. vol. 42. 2005. p 131-136.
Coon, WW. «Esplenectomía en el tratamiento de la anemia hemolítica». Arco Luchando vol. 120. 1985. p 625-628.
Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. «Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.
Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.
Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. «Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.