Angiogénesis como objetivo terapéuticoeditar
La angiogénesis puede ser un objetivo para combatir enfermedades como las cardiopatías caracterizadas por una vascularización deficiente o una vasculatura anormal. La aplicación de compuestos específicos que pueden inhibir o inducir la creación de nuevos vasos sanguíneos en el cuerpo puede ayudar a combatir tales enfermedades. La presencia de vasos sanguíneos donde no debe haber ninguno puede afectar las propiedades mecánicas de un tejido, aumentando la probabilidad de falla. La ausencia de vasos sanguíneos en un tejido reparador o metabólicamente activo puede inhibir la reparación u otras funciones esenciales. Varias enfermedades, como las heridas crónicas isquémicas, son el resultado de una falla o formación insuficiente de vasos sanguíneos y pueden tratarse mediante una expansión local de los vasos sanguíneos, trayendo así nuevos nutrientes al sitio, facilitando la reparación. Otras enfermedades, como la degeneración macular relacionada con la edad, pueden ser creadas por una expansión local de los vasos sanguíneos, que interfiere con los procesos fisiológicos normales.
La aplicación clínica moderna del principio de la angiogénesis se puede dividir en dos áreas principales: terapias antiangiogénicas, con las que comenzó la investigación angiogénica, y terapias proangiogénicas. Mientras que las terapias antiangiogénicas se están empleando para combatir el cáncer y las neoplasias malignas, que requieren una abundancia de oxígeno y nutrientes para proliferar, las terapias proangiogénicas se están explorando como opciones para tratar las enfermedades cardiovasculares, la causa número uno de muerte en el mundo occidental. Una de las primeras aplicaciones de los métodos proangiogénicos en humanos fue un ensayo alemán que utilizó el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF-1) para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias.
En cuanto al mecanismo de acción, los métodos proangiogénicos se pueden diferenciar en tres categorías principales: terapia génica, dirigida a genes de interés para la amplificación o inhibición; terapia de reemplazo de proteínas, que manipula principalmente factores de crecimiento angiogénicos como FGF-1 o factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF; y terapias basadas en células, que implican la implantación de tipos celulares específicos.
Todavía hay problemas graves sin resolver relacionados con la terapia génica. Las dificultades incluyen la integración efectiva de los genes terapéuticos en el genoma de las células diana, la reducción del riesgo de una respuesta inmune no deseada, la toxicidad potencial, la inmunogenicidad, las respuestas inflamatorias y la oncogénesis relacionadas con los vectores virales utilizados en la implantación de genes y la gran complejidad de la base genética de la angiogénesis. Los trastornos que ocurren con mayor frecuencia en los seres humanos, como las enfermedades cardíacas, la presión arterial alta, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer, son probablemente causados por los efectos combinados de las variaciones en muchos genes y, por lo tanto, inyectar un solo gen puede no ser significativamente beneficioso en tales enfermedades.
Por el contrario, la terapia proteica proangiogénica utiliza proteínas bien definidas y estructuradas con precisión, con dosis óptimas previamente definidas de la proteína individual para estados de enfermedad y con efectos biológicos bien conocidos. Por otro lado, un obstáculo de la terapia proteica es el modo de entrega. Las vías de administración de proteínas orales, intravenosas, intrarteriales o intramusculares no siempre son tan efectivas, ya que la proteína terapéutica puede metabolizarse o eliminarse antes de que pueda ingresar al tejido diana. Las terapias proangiogénicas basadas en células todavía están en las primeras etapas de la investigación, con muchas preguntas abiertas sobre los mejores tipos de células y las dosis a usar.
Tumor angiogenesisEdit
las células Cancerosas son células que han perdido su capacidad para dividir de una manera controlada. Un tumor maligno consiste en una población de células cancerosas que se dividen y crecen rápidamente y que acumulan mutaciones de forma progresiva. Sin embargo, los tumores necesitan un suministro de sangre dedicado para proporcionar el oxígeno y otros nutrientes esenciales que requieren para crecer más allá de un cierto tamaño (generalmente 1-2 mm3).
Los tumores inducen el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis) secretando diversos factores de crecimiento (por ejemplo, VEGF) y proteínas. Los factores de crecimiento como el bFGF y el VEGF pueden inducir el crecimiento capilar en el tumor, que algunos investigadores sospechan que suministra los nutrientes necesarios, lo que permite la expansión del tumor. A diferencia de los vasos sanguíneos normales, los vasos sanguíneos tumorales se dilatan con una forma irregular. Otros médicos creen que la angiogénesis realmente sirve como una vía de desecho, eliminando los productos biológicos finales secretados por las células cancerosas que se dividen rápidamente. En cualquier caso, la angiogénesis es un paso necesario y requerido para la transición de un pequeño grupo de células inofensivas, a menudo se dice que son del tamaño de la bola de metal al final de un bolígrafo, a un tumor grande. La angiogénesis también es necesaria para la diseminación de un tumor o metástasis. Las células cancerosas individuales pueden separarse de un tumor sólido establecido, ingresar al vaso sanguíneo y ser transportadas a un sitio distante, donde pueden implantarse y comenzar el crecimiento de un tumor secundario. La evidencia ahora sugiere que el vaso sanguíneo en un tumor sólido dado puede, de hecho, ser vasos mosaicos, compuestos de células endoteliales y células tumorales. Esta mosaicidad permite la diseminación sustancial de células tumorales en la vasculatura, lo que posiblemente contribuye a la aparición de células tumorales circulantes en la sangre periférica de pacientes con neoplasias malignas. El crecimiento posterior de dichas metástasis también requerirá un suministro de nutrientes y oxígeno y una vía de eliminación de desechos.
Las células endoteliales se han considerado genéticamente más estables que las células cancerosas. Esta estabilidad genómica confiere una ventaja a las células endoteliales dirigidas mediante terapia antiangiogénica, en comparación con la quimioterapia dirigida a las células cancerosas, que mutan rápidamente y adquieren resistencia a los medicamentos al tratamiento. Por esta razón, se cree que las células endoteliales son un objetivo ideal para terapias dirigidas contra ellas.
Formación de vasos sanguíneos tumoraleseditar
El mecanismo de formación de vasos sanguíneos por angiogénesis se inicia mediante la división espontánea de células tumorales debido a una mutación. Las células tumorales liberan estimuladores angiogénicos. Estos luego viajan a vasos sanguíneos cercanos ya establecidos y activan sus receptores de células endoteliales. Esto induce una liberación de enzimas proteolíticas de la vasculatura. Estas enzimas se dirigen a un punto particular del vaso sanguíneo y causan la formación de un poro. Este es el punto desde donde crecerá el nuevo vaso sanguíneo. La razón por la que las células tumorales necesitan un suministro de sangre es porque no pueden crecer más de 2-3 milímetros de diámetro sin un suministro de sangre establecido que equivale a aproximadamente 50-100 células.
Angiogénesis para enfermedades cardiovasculares Edit
La angiogénesis representa una diana terapéutica excelente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Es un proceso fisiológico potente que subyace a la forma natural en que nuestros cuerpos responden a una disminución del suministro de sangre a los órganos vitales, a saber, la producción de nuevos vasos colaterales para superar el insulto isquémico. Se ha realizado un gran número de estudios preclínicos con terapias basadas en proteínas, genes y células en modelos animales de isquemia cardíaca, así como modelos de enfermedad arterial periférica. Los éxitos reproducibles y creíbles en estos primeros estudios en animales llevaron a un gran entusiasmo de que este nuevo enfoque terapéutico pudiera traducirse rápidamente en un beneficio clínico para millones de pacientes en el mundo occidental que sufren de estos trastornos. Sin embargo, una década de pruebas clínicas de terapias basadas en genes y proteínas diseñadas para estimular la angiogénesis en tejidos y órganos insuficientemente fusionados ha llevado de una decepción a otra. Aunque todas estas lecturas preclínicas, que ofrecían una gran promesa para la transición de la terapia de angiogénesis de animales a humanos, se incorporaron de una manera u otra a los ensayos clínicos en etapa temprana, la FDA, hasta la fecha (2007), ha insistido en que el criterio de valoración principal para la aprobación de un agente angiogénico debe ser una mejora en el rendimiento del ejercicio de los pacientes tratados.
Estas fallas sugirieron que o bien estos son los objetivos moleculares incorrectos para inducir la neovascularización, que solo se pueden usar de manera efectiva si se formulan y administran correctamente, o que su presentación en el contexto del microambiente celular general puede jugar un papel vital en su utilidad. Puede ser necesario presentar estas proteínas de una manera que imite los eventos de señalización naturales, incluyendo la concentración, los perfiles espaciales y temporales, y su presentación simultánea o secuencial con otros factores apropiados.
Ejercicioeditar
La angiogénesis se asocia generalmente con el ejercicio aeróbico y el ejercicio de resistencia. Mientras que la arteriogénesis produce cambios en la red que permiten un gran aumento en la cantidad de flujo total en una red, la angiogénesis causa cambios que permiten una mayor entrega de nutrientes durante un largo período de tiempo. Los capilares están diseñados para proporcionar la máxima eficiencia de suministro de nutrientes, por lo que un aumento en el número de capilares permite que la red entregue más nutrientes en la misma cantidad de tiempo. Un mayor número de capilares también permite un mayor intercambio de oxígeno en la red. Esto es de vital importancia para el entrenamiento de resistencia, ya que permite a una persona continuar entrenando durante un período prolongado de tiempo. Sin embargo, ninguna evidencia experimental sugiere que se requiera una mayor capilaridad en el ejercicio de resistencia para aumentar el suministro máximo de oxígeno.
Degeneración maculareditar
La sobreexpresión de VEGF causa una mayor permeabilidad en los vasos sanguíneos, además de estimular la angiogénesis. En la degeneración macular húmeda, el VEGF causa proliferación de capilares en la retina. Dado que el aumento de la angiogénesis también causa edema, la sangre y otros fluidos retinianos se filtran en la retina, causando pérdida de visión. Los fármacos antiangiogénicos dirigidos a las vías de VEGF ahora se utilizan con éxito para tratar este tipo de degeneración macular
Construcciones de ingeniería tisulareditar
La angiogénesis de los vasos del cuerpo huésped en un implante de construcciones de ingeniería tisular es esencial. La integración exitosa a menudo depende de una vascularización completa del constructo, ya que proporciona oxígeno y nutrientes y previene la necrosis en las áreas centrales del implante. Se ha demostrado que el PDGF estabiliza la vascularización en los armazones de colágeno-glicosaminoglicano.