LA INVESTIGACIÓN AVANZADA DEL CÁNCER a menudo se centra con precisión en pequeñas variaciones en el código genético. Es como trabajar con errores tipográficos en una guía telefónica. Así que el verano pasado, cuando los investigadores revelaron que puede haber una diferencia significativa entre el cáncer colorrectal que emerge en el lado derecho del cuerpo y el que surge en el lado izquierdo, los oncólogos sintieron mucha curiosidad por este descubrimiento aparentemente mucho más simple.
Se ha observado durante años que los pacientes con cáncer colorrectal de lado derecho tuvieron peores desenlaces que aquellos con enfermedad del lado izquierdo. Nadie sabía por qué, y aunque había alguna evidencia de diferencias moleculares basadas en el lugar donde surgió el cáncer colorrectal, la suposición de consenso parecía razonable: a los pacientes del lado derecho les fue peor porque era menos probable que su enfermedad se detectara en una etapa temprana.
Las heces son más líquidas en el lado derecho y el intestino es más grande. «Asumimos que se necesitaría un cáncer más avanzado en el lado derecho para manifestar los síntomas», explica el doctor Alan Venook, oncólogo gastrointestinal (GI) del Centro Oncológico Integral Familiar Helen Diller de la UCSF, en California. Por lo tanto, los pacientes con un tumor del lado derecho tenían más probabilidades de ser diagnosticados con enfermedad en estadio avanzado. Fue la casualidad lo que hizo que Venook repensara izquierda contra derecha. Fue invitado a dar una conferencia conmemorativa en la Escuela de Medicina de Cornell en abril de 2016 en honor de Scott Wadler, un especialista en cánceres gastrointestinales que había muerto en 2007. Mientras investigaba su charla, Venook encontró un artículo de 2001 que mostraba una diferencia de cinco meses en la supervivencia entre los cánceres colorrectales zurdos y diestros. «Eso me dejó alucinado», dice Venook. Debido a que el régimen de terapia en el artículo era obsoleto, la investigación nunca recibió la atención que merecía.
Venook se sintió motivado a reexaminar los datos que había ayudado a generar como investigador principal del Grupo de Cáncer y Leucemia B/Southwest Oncology Group 80405, un ensayo que había estudiado algunas terapias combinadas para el cáncer colorrectal metastásico. Como su nombre y número lo sugieren, fue uno de los miles de estudios generalmente anónimos que, poco a poco, avanzan en el tratamiento del cáncer.
El estudio 80405 había concluido en gran medida en 2014, pero nunca había analizado dónde había surgido el cáncer. «No se nos había ocurrido que eso fuera relevante», dice Venook. «En casi ningún estudio de esa época capturamos esa información.»Durante seis semanas, un pequeño equipo revisó más de mil expedientes de pacientes, extrayendo la localización primaria de la enfermedad en el colon.
Cuando ejecutaban los números, las diferencias salían de la página. Para volver a comprobarlo, rastreó otros estudios. «Me voló la cabeza. No tenía ni idea de que era una diferencia tan grande», dice Venook.
Los colegas estaban igualmente intrigados cuando Venook presentó su análisis en 2016 (aún no se ha publicado). Para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, descubrió que la desviación del tumor primario dentro del colon parece afectar tanto la supervivencia como la eficacia de los agentes biológicos de uso común Avastin (bevacizumab) y Erbitux (cetuximab), que están diseñados para interferir con la formación de vasos sanguíneos que alimentan un tumor y con la señalización del receptor del factor de crecimiento. Los pacientes con enfermedad del lado izquierdo disfrutaron de una mediana de supervivencia general de 33 meses en comparación con 19,4 meses en la enfermedad del lado derecho. Y una comparación de Avastin y Erbitux mostró que Erbitux podría ser perjudicial para los pacientes con tumores del lado derecho.
Debido a que el estudio no fue diseñado originalmente para analizar la parcialidad, los científicos creen que se necesita más investigación para la confirmación. Pero el tema llama la atención de los oncólogos GI. «La mayoría de nosotros creemos que este hallazgo podría cambiar la práctica», dice el Dr. Mohamed Salem, del Centro Oncológico Integral Lombardi de la Universidad de Georgetown, en Washington, D. C.
COMPRENDER EL CÁNCER COLORRECTAL
Anatómicamente, el colon o el intestino grueso parecen un solo órgano, una pieza unificada de fontanería humana. Durante años, la herramienta principal de detección del cáncer colorrectal fue un sigmoidoscopio, que solo visualiza el lado izquierdo del colon. La premisa: la ausencia de pólipos — crecimientos potencialmente precancerosos — en el lado izquierdo significaba que el colon derecho estaría bien, ya que, de hecho, surgen más cánceres en el recto o en el lado izquierdo del colon. Esto finalmente fue desmentido, una de las razones por las que la colonoscopia, que puede examinar todo el colon, ahora es favorecida por muchos proveedores. La sigmoidoscopia flexible todavía se utiliza para la detección, pero se realiza cada cinco años en comparación con cada década para la colonoscopia.
De hecho, los dos lados del colon emergen de diferentes partes del embrión. Cada célula del cuerpo desciende de la primera fusión entre el óvulo y el espermatozoide, pero a medida que el embrión crece, estas células comienzan a desarrollarse en diferentes direcciones. Algunas células se convierten en piel, mientras que otras células se convierten en neuronas en el cerebro. Algunas células se convierten en el colon derecho, mientras que otras se convierten en el colon izquierdo. El colon derecho proviene del intestino medio, mientras que el colon izquierdo proviene del intestino trasero, y tienen diferentes suministros de sangre. Las células de los lados izquierdo y derecho funcionan de manera ligeramente diferente y, por lo tanto, aunque poseen los mismos genes, es posible que no todas estén activadas para expresar el mismo conjunto de proteínas. «Eso no significa que sus patrones de expresión génica sean necesariamente diferentes, pero ciertamente sería creíble que lo sean», dice Venook.
También se asume que el microbioma, que afecta la forma en que funciona el cuerpo, desempeña un papel. El microbioma está compuesto por todos los genes de la colección de microbios (en su mayoría bacterias) que viven en y sobre los seres humanos. La gran mayoría del microbioma gastrointestinal reside en el colon, donde interactúa constantemente con el sistema inmunitario a través del revestimiento del intestino. Puede afectar la composición química del contenido del colon, incluido lo que se absorbe en el cuerpo, pero el microbioma es un blanco móvil: diferentes en diferentes partes del colon, diferentes en cada persona y diferentes con el tiempo. «El microbioma es muy difícil de entender en el cáncer de colon», dice Venook. También se interrumpe por los procedimientos utilizados para diagnosticar y tratar el cáncer colorrectal. «Esta es una caja negra. Sin duda esto es importante, pero no sabemos cómo.»
Mientras que el cáncer de colon es típicamente una enfermedad de las personas mayores, Salem reporta «un hallazgo alarmante»: en los últimos 10 a 15 años, un aumento en el cáncer colorrectal para pacientes entre las edades de 20 y 49 años. Y aunque ha habido una ligera disminución general en el cáncer colorrectal, la frecuencia del cáncer de colon de derecho parece estar aumentando. Pero la división derecha / izquierda es más compleja que solo a los pacientes con enfermedad del lado izquierdo les va un poco mejor. Hay un poco más de enfermedad del lado izquierdo que del derecho. Los pacientes con enfermedad del lado derecho también tienden a ser mayores y tienen más probabilidades de ser mujeres.
La enfermedad del lado derecho también es sutilmente diferente: más avanzada, con tumores más grandes que se ven diferentes y tienen diferentes firmas químicas.
La información sobre la parcialidad también viene inmediatamente después de una mejora importante en nuestra comprensión del cáncer colorrectal. A medida que nuestra capacidad para decodificar la genética y la biología molecular de los tumores se ha vuelto más barata y poderosa, el cáncer colorrectal ahora se reconoce como más de una enfermedad. Las mutaciones genéticas como HER2 y BRAF, que se pueden atacar con medicamentos, son solo una parte de la imagen, ya que los expertos están aprendiendo que la biología general del tumor también es importante cuando se trata de diseñar el tratamiento. En 2015, los científicos dividieron la enfermedad en lo que llaman «subtipos moleculares de consenso»: CM1, CM2, CM3 y CM4.
Entre este nuevo sistema de clasificación y la conciencia izquierda/derecha, los futuros ensayos clínicos son más prometedores que nunca. Una de las primeras tareas es averiguar qué significa la parcialidad. «Nuestro trabajo es averiguar para qué es una madre sustituta», dice Venook. «¿ Es un pronosticador independiente, o algún tipo de vudú que no entendemos?»
«Cualquier ensayo clínico futuro estratificará a los pacientes de acuerdo con el lado», agrega Salem.
APLICAR NUEVAS IDEAS
Pero ¿se puede usar esta información ahora? En primer lugar, es importante entender que la enfermedad del lado derecho no es una sentencia de muerte. «He tenido pacientes que dicen’ Oh, tengo cáncer del lado derecho. Estoy frito», dice Venook. «Son generalidades, son promedios. Hay pacientes dentro del grupo que lo hacen bien.»De hecho, si se detecta a tiempo, la cirugía para extirpar la enfermedad de lado derecho suele ser menos complicada que la que se realiza para el cáncer colorrectal del lado izquierdo.
Alternativamente, la información puede ser reconfortante para algunas personas con enfermedad del lado izquierdo. Mientras C. Damon Hecker, un ejecutivo con sede en Virginia, estaba en medio de la quimioterapia para su cáncer colorrectal en etapa 3, su esposa, Karen, hizo la mayor parte de la educación familiar, leyó artículos de revistas y se conectó con Colon Town y otras comunidades de pacientes. Cuando se enteró de la diferencia derecha/izquierda, felizmente transmitió la noticia a su esposo, después de todo, fue una de las estadísticas más alentadoras frente a la pérdida de casi un pie de su colon izquierdo.
«Para ser honesto, no me importaba un comino», confiesa, la quimioterapia lo golpeaba con fuerza. «Estaba bastante centrada en otras cosas, pero le ayudó.»Ella está de acuerdo: «Siempre estás buscando una ventaja.»
Una vez que la enfermedad es metastásica, las opciones de tratamiento cambian. Salem y Venook ahora usan la parcialidad como una variable de muchas, caso por caso.
En primer lugar, saber que Erbitux es más arriesgado para los pacientes del lado derecho es un buen augurio a largo plazo. «Como médico, la primera directriz es no dañar a su paciente», dice Salem. Las ideas del paciente sobre la calidad de vida y la ambición del tratamiento también son muy importantes. Con bastante frecuencia, y en ausencia de directrices confirmadas que sugieran que Erbitux no se debe usar en el cáncer colorrectal del lado derecho, la elección del tratamiento se rige por efectos secundarios, como el deseo de evitar una erupción o afecciones médicas preexistentes, como la hipertensión. Además, Erbitux no se utiliza en cánceres de colon con mutaciones en KRAS.
» No podemos curar a la mayoría de los pacientes con cáncer de colon», admite Salem. «Sin embargo, la mediana de supervivencia general ha aumentado de seis meses hace 20 años a casi tres años. El cambio principal es que tenemos más drogas. Es importante recibir todas las líneas de terapia. Cuantas más opciones haya, mejor lo hará.»
La enfermedad del lado derecho también puede significar la elección de ensayos clínicos. «Es posible que te tratemos de manera más agresiva», dice Venook. El medicamento para el cáncer de mama Herceptin, que se dirige a la sobreexpresión de la proteína HER2, está en prueba para el cáncer colorrectal ahora, y las opciones de terapia inmunológica están floreciendo. Y la comunidad de investigadores no debería tardar mucho en incorporar la dinámica izquierda / derecha y los nuevos subtipos moleculares en toda una serie de nuevos ensayos.
«Esta es una razón para asegurarse de que está en contacto con un médico en un centro importante o que realmente lo consulta», dice Venook. «Esta es una evolución, y son las personas que lo saben.»
Salem está de acuerdo: «Los ensayos clínicos le dan una oportunidad para la terapia de 2018.”