La hoja β es un elemento de estructura secundaria de proteínas, y las interacciones de hojas β intra / intermoleculares juegan un papel fundamental en los procesos reguladores biológicos, incluidos el andamiaje, el transporte y la oligomerización. En la naturaleza, la formación de una lámina β está estrechamente regulada porque el apilamiento de β desregulado a menudo conduce a enfermedades graves como el Alzheimer, el Parkinson, la amiloidosis sistémica o la diabetes. Por lo tanto, la identificación de propensiones intrínsecas a la formación de láminas β puede proporcionar información valiosa sobre los diseños de proteínas para el desarrollo de nuevas terapias. Sin embargo, los métodos de diseño basados en la estructura pueden no ser generalmente aplicables a tales péptidos amiloidogénicos, principalmente debido a la alta plasticidad y complejidad estructural. Por lo tanto, una estrategia de diseño alternativa basada en información complementaria de secuencias es de gran importancia. En este documento, desarrollamos un método de búsqueda de base de datos llamado Diseño de Interacción de Apilamiento β para Reciprocidad (B-SIDER) para el diseño de cadenas β complementarias. Este método hace uso de la información de la base de datos estructural y genera matrices de puntuación específicas del objetivo. El poder discriminatorio de la función de puntuación de B-SIDER se probó en subestructuras representativas de péptidos amiloidogénicos contra una matriz de puntuación basada en secuencias (PASTA 2.0) y dos funciones populares de puntuación de diseño de proteínas ab initio (Rosetta y FoldX). B-SIDER es capaz de distinguir las hebras β amiloidogénicas de tipo silvestre como interacciones preferidas de una manera más consistente que otros métodos. B-SIDER se aplicó prospectivamente al diseño de hilos β complementarios para un andamio splitGFP. Se identificaron tres variantes que tenían interacciones más fuertes que la secuencia original seleccionada a través de una evolución dirigida, emitiendo intensidades de fluorescencia más altas. Nuestros resultados indican que B-SIDER puede ser aplicable al diseño de otras hebras β, ayudando en el desarrollo de terapias contra péptidos amiloidogénicos relacionados con enfermedades.