El ciclo reproductivo está estrechamente vinculada a los patrones climáticos estacionales y fase lunar. Las fuertes lluvias en primavera inician las migraciones. Cuando esto ocurre, C. guanhumi comienza a ganar peso, a medida que se consumen más alimentos y se recogen durante las primeras semanas del período migratorio. Los machos se aparean con hembras maduras durante este tiempo. La fertilización es interna, y durante julio y agosto la mayoría de las hembras llevan los huevos externamente. Después de aproximadamente 2 semanas, los huevos eclosionarán y deben liberarse en agua salada para que las larvas sobrevivan. Varios desoves por año pueden ocurrir con la temporada de desove que varía con la ubicación dentro del rango. En Florida, la temporada de desove dura de junio a diciembre y alcanza su punto máximo en octubre y noviembre. En las Bahamas la temporada se extiende de julio a septiembre, mientras que en Venezuela el desove dura de julio a noviembre. Los huevos eclosionan en larvas de natación libre con 5 etapas zoeales y 1 etapa postlarval o megalopa. El tiempo de desarrollo típico desde la eclosión hasta la primera etapa de cangrejos es de 42 días en condiciones de laboratorio; sin embargo, este tiempo puede ser mucho más corto en especímenes silvestres.
C. guanhumi es una especie de crecimiento lento en comparación con la mayoría de los otros cangrejos. Requiere más de 60 mudas, aproximadamente tres veces más que otras especies de cangrejo, para alcanzar su tamaño completo. El cangrejo generalmente sella la salida de su madriguera usando barro, 6-10 días antes de mudar, para protegerse de los depredadores. (Después de la muda, los cangrejos son más vulnerables al ataque, ya que su caparazón aún no se ha endurecido.)