Este metanálisis abarcó todos los estudios publicados de CoQ10 en el tratamiento de la hipertensión y encontró un efecto reductor de la presión arterial en todos los estudios. También hubo una consistencia similar en ausencia de efectos adversos graves de la terapia. En nueve estudios, la medicación antihipertensiva no estaba en uso o se interrumpió 2 semanas antes del inicio del tratamiento con CoQ10. En tres estudios, la CoQ10 se administró además del medicamento antihipertensivo existente y en uno de ellos más del 50% de los pacientes pudieron dejar de tomar al menos uno de sus medicamentos antihipertensivos durante el ensayo.
Los estudios prospectivos aleatorizados y el estudio cruzado mostraron resultados similares. Entre los pacientes tratados, la disminución de la presión arterial sistólica osciló entre 11 mm Hg en el estudio cruzado y 17 mm Hg en el grupo de estudios aleatorizados (Tabla 3). Se observó una disminución de 8 mm Hg en la presión arterial diastólica en los pacientes tratados tanto en el estudio cruzado como en los ensayos aleatorizados (Tabla 3).
Los estudios observacionales abiertos, de los cuales el estudio más numeroso19 comprendió a 109 pacientes, fueron estudios de antes y después sin un grupo de control con placebo e incluyeron los primeros estudios que datan de 1975. Todos estos estudios mostraron disminuciones significativas de la presión arterial en rangos de 10 a 21 mm Hg sistólica y de 7 a 16 mm Hg diastólica, de magnitud similar a los estudios aleatorizados. Estos representan efectos terapéuticos creíbles dado que el grupo placebo en los estudios aleatorizados mostró disminuciones en la presión arterial sistólica de solo 1-4 mm Hg sistólica y 0-3 mm Hg diastólica.
CoQ10 dosis
las Dosis utilizadas en los ensayos aquí presentados varió de 34 mg/día en los primeros ensayos de 225 mg/día en los posteriores. En el estudio más grande, se dijo que el control de la presión arterial se produjo gradualmente durante varios meses y requirió dosis variables en diferentes pacientes (75-360 mg/día) para alcanzar lo que se consideró un nivel terapéutico de CoQ10 en sangre (>2,0 µg/ml).19 Esta es una experiencia común para aquellos que usan la terapia con CoQ10 para una variedad de propósitos terapéuticos. Siempre es deseable controlar los niveles de CoQ10 en sangre para orientar la dosis, ya que los niveles basales son variables, la absorción de CoQ10 varía con la preparación utilizada24 y también existe variabilidad en la respuesta de los pacientes.
Otro factor que complica la terapia con CoQ10 en la era actual es el uso generalizado de estatinas para reducir el colesterol sérico. Las estatinas inhiben la síntesis no solo del colesterol, sino también de la CoQ10 porque ambas sustancias comparten la vía sintética del mevalonato que comienza con acetil-CoA y termina con el colesterol, la CoQ10 y el dolicol. Se ha demostrado que el tratamiento con estatinas reduce los niveles de CoQ10 en plasma6,pero este efecto no se ha demostrado en el tejido. Sin embargo, se ha demostrado experimentalmente que las estatinas liposolubles, como la simvastatina, reducen el trifosfato de adenosina miocárdica25, muy probablemente debido a la fosforilación oxidativa mediada por CoQ10 reducida. Por lo tanto, pueden requerirse dosis más altas de CoQ10 en pacientes que reciben tratamiento concomitante con estatinas.
Efectos secundarios
En estos 12 estudios, al igual que en la mayoría de los estudios de sustancias similares a las vitaminas de origen natural, como la CoQ10, los efectos secundarios no fueron motivo de preocupación,y se notificaron en cuatro ensayos como ausentes, 15, 23 aproximadamente 13% 22 o no diferentes del placebo.21 Los ocho ensayos restantes no proporcionaron comentarios, lo que sugiere que los efectos adversos del tratamiento con CoQ10 no fueron significativos. La baja incidencia de efectos secundarios concuerda con los estudios publicados de terapia con CoQ10 para insuficiencia cardíaca, en los que los efectos secundarios reportados han sido mínimos. En un estudio de 3.500 pacientes a los que se administró CoQ10 durante un máximo de siete años, los efectos adversos fueron menores y solo se produjeron en el 0,8%.26
Limitaciones del estudio
Diferencias en los criterios de exclusión, edad, duración del tratamiento y uso de terapia concomitante
En los estudios incluidos en el metanálisis, hubo diferencias entre las poblaciones de pacientes con respecto a la edad, la enfermedad subyacente y las comorbilidades. La mayoría de las poblaciones de pacientes fueron descritas con hipertensión o hipertensión esencial, una con hipertensión sistólica aislada22, otra con hipertensión limítrofe16 y otra con hipertensión y enfermedad arterial coronaria.21 Los estudios más recientes aplicaron criterios de exclusión más estrictos a sus procesos de selección que los primeros. Las variaciones en la edad de los participantes en los diferentes estudios (rango de promedios de 48 a 68 años) podrían influir en la interpretación de los resultados. El uso de otra terapia antihipertensiva también fue variable: no hubo terapia preexistente en cinco estudios, la terapia cesó en cuatro estudios y la terapia continuó en tres estudios.
También se observaron diferencias en la duración del tratamiento en los datos del estudio abierto, con un estudio de Langsjoen de 199419 que abarcó 13 meses, en contraste con la media de 2-4 meses de los otros estudios abiertos.4, 13, 14, 15, 16, 17, 18 Sin embargo, consideramos clínicamente apropiado combinar estos resultados estadísticamente, ya que la magnitud del efecto fue comparable entre los estudios (no se observó una heterogeneidad significativa en la diferencia de medias ponderada global para la presión arterial sistólica o diastólica a lo largo del metanálisis, con todos los cálculos de la χ2 de heterogeneidad que dieron como resultado valores de P muy superiores a 0,05) y la ponderación del estudio Langsjoen grande no sesgó los resultados. A pesar de estas diferencias en la composición entre las diversas poblaciones del estudio y en la duración de la terapia, el efecto hipotensor fue sorprendentemente uniforme, lo que sugiere una acción hipotensora consistente y predecible.
Sin evaluación de eventos cardíacos asociados mayores
Estos ensayos no incluyeron la evaluación de eventos cardíacos asociados mayores, como muerte, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, y fueron en su mayoría insuficientemente capacitados para detectar estos puntos finales importantes. Sin embargo, para la terapia antihipertensiva en general, la magnitud de la reducción del riesgo cardiovascular es paralela a la magnitud de la disminución de la presión arterial.27 Por lo tanto, es razonable inferir que la reducción de la presión arterial observada por la CoQ10 en los estudios incluidos en este metanálisis debe conducir a reducciones significativas de los eventos cardiovasculares mayores cuando se aplica en una población de pacientes relevante, suponiendo que este efecto de reducción de la presión arterial se puede mantener durante períodos prolongados con un perfil de seguridad no adverso.
Ensayos anteriores que no cumplen los estándares modernos
Muchos de los ensayos se realizaron hace mucho tiempo (uno de ellos hace 30 años) y algunos, especialmente los estudios abiertos, no se ajustan a los estándares de los ensayos clínicos modernos. Es evidente que en los estudios abiertos, el observador (de la presión arterial) no estaría ciego al tratamiento recibido, por lo que podría producirse un sesgo. En algunos de estos ensayos más antiguos,4, 13, 14, 15 hay variaciones en la duración del tratamiento y en la dosis utilizada (Tabla 2). Dos de los primeros ensayos incluyeron a menos de 10 pacientes.4, 13 En muchos ensayos, la incidencia de efectos secundarios no se dio específicamente, aunque está claro que los efectos secundarios no fueron motivo de preocupación.
En estudios observacionales no controlados, existe la posibilidad real de «regresión hacia la media», particularmente cuando los pacientes entran en un ensayo basado en niveles que están por encima de un cierto valor de corte para la presión arterial. Por lo tanto, por esta razón, es necesario actuar con mucha cautela en la interpretación de ensayos de este tipo.
Sesgo de publicación
Este meta-análisis sufre potencialmente el inconveniente de todos los meta-análisis, el de sesgo de publicación que favorece la notificación de estudios positivos y la no notificación de estudios negativos (o neutrales). Sin embargo, este metaanálisis se ajusta a la recomendación relativa a la búsqueda cuidadosa de la literatura para garantizar la minimización del sesgo de publicación.8, 9 Creemos que estos resultados son el mejor resumen posible de toda la información disponible actualmente sobre el efecto de la CoQ10 en la presión arterial.
Mecanismo de acción
Un aumento del estrés oxidativo está bien documentado en los estados hipertensos.28 En los vasos sanguíneos, el estrés oxidativo causa un aumento en la producción del radical superóxido (O2•−) que a su vez reacciona rápidamente con el óxido nítrico endotelial (NO) para formar peroxinitrito, reduciendo así la disponibilidad de NO.29 Esta reducción perjudica la capacidad del endotelio para inducir la relajación NO mediada del músculo liso subyacente con vasoconstricción resultante y aumento de la presión arterial. La coenzima Q10 es un potente antioxidante soluble en lípidos que rompe cadenas con la capacidad de contrarrestar esta vasoconstricción y, por lo tanto, reducir la presión arterial.
La acción primaria de la CoQ10 en la hipertensión clínica es la vasodilatación, a través de un efecto directo sobre el endotelio y el músculo liso vascular.15, 17 En pacientes con diabetes o dislipidemia, hemos demostrado que la CoQ10 mejora la función endotelial y disminuye la presión arterial.30 Investigadores de pacientes hipertensos tratados con CoQ10 observaron una disminución de la resistencia periférica acompañada de una disminución de la presión arterial y del gasto cardíaco inalterado.15, 17 Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en animales normales o en humanos, la CoQ10 no tiene un efecto vasodilatador o hipotensor directo. Esto confirma que el efecto hipotensor de la CoQ10 es específico del estado de estrés oxidativo aumentado que ocurre en pacientes hipertensos.
CoQ10 también se ha demostrado que se dirige a la expresión de múltiples genes, particularmente aquellos involucrados en la señalización celular y el metabolismo intermediario.31 La CoQ10 desempeña un papel en la disipación de energía por las proteínas desacopladoras.32 Por lo tanto, la regulación génica y el control del flujo metabólico pueden explicar muchas de las acciones cardiovasculares y de otro tipo de la CoQ10.
Implicaciones clínicas
La coenzima Q10 tiene el potencial en pacientes hipertensos de reducir la presión arterial sistólica hasta 17 mm Hg y la presión diastólica hasta 10 mm Hg sin efectos secundarios significativos. La CoQ10 parece eficaz como agente hipotensor, ya sea por sí sola o en combinación con medicamentos antihipertensivos convencionales. Creemos que ahora hay un caso convincente para llevar a cabo un ensayo aleatorizado prospectivo de alta calidad de CoQ10 con el fin de validar los resultados de este metanálisis. En la era actual, no sería ético llevar a cabo un ensayo controlado con placebo en pacientes hipertensos. El ensayo ideal sería comparar la CoQ10 con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un diurético, como en el ensayo ANBP2, para demostrar la no inferioridad de la CoQ10. Dos tipos de juicios serían útiles. El tipo más convencional sería uno con el punto final primario de muerte y eventos cardíacos mayores, como un accidente cerebrovascular. Un ensayo de este tipo necesitaría incluir varios miles de pacientes para obtener un poder estadístico adecuado. El segundo tipo de ensayo sería uno con criterios de valoración como la adecuación del control de la presión arterial, la mejora de la función cardíaca, la mejora de la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, así como la prevalencia de efectos adversos. Tal ensayo podría incluir solo varios cientos de pacientes.
Hasta que se disponga de los resultados de dichos ensayos, parecería aceptable añadir CoQ10 a la terapia antihipertensiva convencional, particularmente en pacientes que experimentan efectos secundarios intolerables de la terapia antihipertensiva convencional. La CoQ10 también puede tener un papel terapéutico particular en pacientes hipertensos con niveles constantemente elevados de estrés oxidativo, como en diabetes o insuficiencia renal.
